Bula do profissional da saúde - CAPRELSA SANOFI MEDLEY FARMACÊUTICA LTDA.
1. indicações
CAPRELSA é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma medular de tireoide localmente avançado irressecável ou metastático.
2. resultados de eficácia
Dados Clínicos de carcinoma medular de tireoide
Um estudo (Estudo 58) placebo-controlado, duplo-cego, randomizado foi conduzido para demonstrar a segurança e eficácia de CAPRELSA 300 mg versus placebo em 331 pacientes com carcinoma medular de tireoide (MTC) localmente avançado irressecável ou metastático.
O objetivo primário do estudo foi demonstrar a melhora na sobrevida livre de progressão (SLP) com CAPRELSA em comparação ao placebo. O objetivo secundário foi avaliar a taxa de resposta objetiva (TRO), a taxa de controle da doença (TCD) definida como DE (doença estável), RP (resposta parcial) ou RC (resposta completa) com duração de 12 semanas, duração da resposta (DOR) e sobrevida global (SG). Também foi avaliada como parâmetro secundário a resposta bioquímica de CAPRELSA em comparação ao placebo, conforme medido pela calcitonina (CTN) e pelo antígeno carcinoembrionário (CEA). Os pacientes foram tratados com CAPRELSA ou placebo até que atingissem a progressão objetiva da doença. Após a progressão objetiva da doença com base na avaliação do investigador, os pacientes foram retirados do tratamento em estudo cego e foi dada a opção para o recebimento de CAPRELSA em fase aberta. Os resultados das análises primárias de sobrevida livre de progressão apresentaram uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão para os pacientes randomizados com vandetanibe em relação ao placebo (Taxa de risco (HR) = 0,46; 95% de intervalo de confiança (IC) = 0,31–0,69; p=0,0001).
A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com placebo foi de 19,3 meses. A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com CAPRELSA não foi atingida; no entanto, com base nos modelos estatísticos dos dados observados em até 43%, a sobrevida livre de progressão mediana estimada é de 30,5 meses com 95% de intervalo de confiança (25,5 a 36,5 meses). Em 12 meses, a proporção de pacientes vivos e com sobrevida livre de progressão foi de 63 (63%) para pacientes randomizados com placebo e 192 (83%) para pacientes randomizados com vandetanibe. Para vandetanibe um total de 73 (32%) pacientes apresentou progressão; 64 (28%) utilizando critérios RECIST de progressão e 9 (4%) por morte na ausência de progressão. Os 158 (68%) pacientes restantes foram censurados na análise da sobrevida livre de progressão. Para o placebo, um total de 51 (51%) pacientes apresentou progressão; 46 (46%) utilizando critérios RECIST de progressão e 5 (5%) por morte na ausência de progressão. Os 49 (46%) pacientes restantes foram censurados na análise da sobrevida livre de progressão.
Figura 1 – Gráfico Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão
O status de sobrevida e a sobrevida global média final (81,6 meses no braço vandetanibe e 80,4 meses no braço placebo) foram similares em ambos os braços de tratamento. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa no final OS (RH 0,99; 95,002%; IC 0,72; 1,38, p = 0,9750). Isso, provavelmente ocorreu devido ao alto percentual de pacientes no braço placebo que mudaram para a fase aberta com vandetanibe [79,0% (79/100) dos pacientes].
Também foram observadas vantagens estatisticamente significativas nos objetivos secundários para o vandetanibe em relação à taxa de resposta, à taxa de controle da doença, à resposta bioquímica, e ao tempo para piora da dor, como apresentado na tabela abaixo. Os resultados para taxa de resposta e taxa de controle da doença são da análise da intenção de tratar, que inclui pacientes que passaram do tratamento cego para o de fase aberta com vandetanibe antes da progressão, conforme avaliado pela leitura central. Dos 13 pacientes que apresentaram uma resposta após a randomização com placebo, 12 pacientes tiveram a resposta somente após o recebimento do vandetanibe em fase aberta. Os dados para resposta da calcitonina e CEA, e o tempo de piora da dor, são apenas da fase randomizada do estudo.
N
SLP mediana
HRa
95% IC
Valor de p
Vandetanib 300 mg
Placebo
73/231 (32%)
51/100 (51%)
Não atingida (previsão 30,5 meses) 19,3 meses
0,46
0,31– 0,69
0,0001
TAXA DE RESPOSTA OBJETIVA b
N
Taxa de
Resposta
OR d
95% IC
Valor de p
vandetanibe 300 mg
Placebo
104/231
13/100
45%
13%
5,48
2,99 –10,79
<0,0001
TAXA DE CONTROLE DA DOENÇA c
N
Taxa de
Resposta
ORd
95% IC
Valor de p
vandetanibe 300 mg
Placebo
200/231
71/100
87%
71%
2,64
1,48 – 4,69
0,001
RESPOSTA DA CTN (calcitonina)
N
Taxa de
Resposta
ORd
95% IC
Valor de p
vandetanibe 300 mg
Placebo
160/231 3/100
69% 3%
72,9
26,2 –303,2
<0,0001
| RESPOSTA DO CEA (antígeno carcinoembrionário) | N | Taxa de Resposta | ORd | 95% IC | Valor de p |
| vandetanibe 300 mg | 119/231 | 52% | 52,0 | 16,0 – | <0,0001 |
| Placebo | 2/100 | 2% | 320,3 | ||
| SOBREVIDA GLOBAL (SG) | N | SG | HRa | 99.98% | Valor de |
| mediana | IC | P | |||
| vandetanibe 300 mg Placebo | 116/231 (50,2%) | 81,6 meses | 0,99 | 0,72 | 0,9750 |
| 52/100 | 80,4 meses | 1,38 | |||
| (52%) | |||||
| TEMPO PARA A PIORA DA DORe | N | TWP | HR | 97.5% IC | Valor de |
| (TWP) | mediano | P | |||
| vandetanibe 300 mg | 114/231 | 7,85 meses | |||
| Placebo | (49%) 57/100 | 3,25 meses | 0,61 | 0,43 – 0,87 | 0,006 |
| (57%) |
[a] HR= Taxa de risco. Um valor < 1 favorece CAPRELSA. A análise foi realizada através de um teste de log rank com o tratamento como o único fator.
[b] Taxa de resposta objetiva é a proporção de pacientes com a melhor resposta objetiva de resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP).
[c] Taxa de controle da doença é a proporção de pacientes com a melhor resposta objetiva de resposta completa (RC), resposta parcial (RP) ou doença estável (DE) em 24 semanas.
[d] OR= Odds Ratio. Um valor > 1 favorece vandetanibe. A análise foi realizada usando o modelo de regressão logística com o tratamento como o único fator.
[e] TWP (Tempo para piora da dor) foi um desfecho composto, derivado do uso de analgésicos opioides e da piora da dor, item do questionário Brief Dor Index (BPI).
N, Número de eventos/número de pacientes randomizados; SG, sobrevida global; SLP, sobrevida livre de progressão; IC, intervalo de confiança.
Não há evidências da relação entre o estado de mutação do RET e a eficácia de vandetanibe.
Em vários tempos de exposição, os níveis medianos de hemoglobina de pacientes tratados com vandetanibe estavam aumentados em 5–15 g/L em relação ao basal. Os dados em animais sugerem que isto pode ser devido ao aumento da produção de eritropoetina hepática em pacientes recebendo vandetanibe.
3. características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
O vandetanibe é um inibidor seletivo da tirosina quinase que inibe o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2), nas células endoteliais. O vandetanibe inibe a migração da célula endotelial estimulada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), a proliferação, a sobrevivência e a angiogênese em modelos “in vitro”. “In vivo”, o vandetanibe reduz a angiogênese induzida pelas células do tumor, a permeabilidade dos vasos tumorais e a densidade microvascular do tumor; e inibe o crescimento do tumor e metástases em modelos de xenoenxerto humanos de câncer de pulmão em camundongos atímicos.
Adicionalmente, o vandetanibe inibe o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em células tumorais e em células endoteliais. O vandetanibe inibe a proliferação celular dependente de EGFR e a sobrevivência de células “in vitro”.
“In vitro”, os estudos têm demonstrado que o vandetanibe também inibe a atividade de outras tirosinas quinase, incluindo rearranjos durante a transfecção (RET) e VEGFR-3 (Flt-4).
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética de vandetanibe 300 mg para pacientes com carcinoma medular de tireoide é caracterizada pela depuração de 13,2 L/h, volume de distribuição de aproximadamente 7450 L e tempo de meia-vida de aproximadamente 19 dias.
Absorção
A absorção de vandetanibe é lenta após a administração oral, atingindo pico de concentração plasmático (Cmax) em uma mediana de 6 horas, podendo variar entre 4 a 10 horas após a administração. O vandetanibe acumula aproximadamente 8 vezes em múltiplas doses alcançando estado de equilíbrio em aproximadamente 2 meses.
Distribuição
O vandetanibe se liga à albumina sérica humana e a a1-ácido-glicoproteína sendo a ligação “in vitro” de aproximadamente 90%. Em exemplos vivos, em amostras de plasma de pacientes com câncer colorretal em exposição no estado de equilíbrio após 300 mg uma vez ao dia, o percentual médio de ligação às proteínas foi de 93,7% (intervalo de 92,2 a 95,7%).
Metabolismo
Após a administração oral de 14C-vandetanibe, foram detectados no plasma, na urina e nas fezes o vandetanibe inalterado e os metabólitos óxido-N-vandetanibe e N-desmetil-vandetanibe. Glicuronídeo conjugado foi encontrado como um metabólito menor apenas nas excretas. O N-desmetil-vandetanibe é produzido primariamente pela CYP3A4 e óxido-N-vandetanibe pela flavina (contendo enzimas monooxigenases FMO1 e FMO3); desmetil-vandetanibe e óxido-N-vandetanibe circulam em concentrações de aproximadamente 11% e 1,4% da concentração plasmática de vandetanibe.
Excreção
Dentro de um período de coleta de 21 dias, após uma única dose de 14C-vandetanibe, aproximadamente 69% foi recuperado (44% nas fezes e 25% na urina). A excreção da dose foi lenta e, com base na meia-vida plasmática, seria esperada excreção além dos 21 dias.
O vandetanibe não foi substrato do hOCT2 expresso em células HEK293. O vandetanibe foi um inibidor de OCT2, inibindo a captação do marcador seletivo OCT2 substrato da 14C-creatinina por células HEKC-OCT2, com média de IC50 de aproximadamente 2,1 gg/mL. Esse número é maior do que as concentrações plasmáticas de vandetanibe (aproximadamente 0,81 0,32 mg/mL) observadas após administração de doses múltiplas de 300mg e 100mg. A inibição da excreção renal de creatinina devido ao vandetanibe oferece uma explicação para o aumento da creatinina plasmática observada em indivíduos recebendo vandetanibe.
Dados de segurança pré-clínica
- Farmacologia em animais
O vandetanibe não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico.
Em um modelo animal de cicatrização de feridas, nos camundongos em que vandetanibe foi administrado, houve redução da resistência da pele em comparação com os controles. Isto sugere que vandetanibe retarda, mas não impede a cicatrização de feridas. Não foi determinado o intervalo adequado necessário entre a interrupção de CAPRELSA e cirurgias eletivas subsequentes para evitar os riscos de comprometer a cicatrização. Em estudos clínicos com CAPRELSA , um pequeno número de pacientes realizou cirurgia enquanto recebia CAPRELSA e não houve relatos de complicações na cicatrização das feridas.
- Carcinogenicidade
O vandetanibe não mostrou efeito carcinogênico em estudos de carcinogenicidade de 6 meses em ratos transgênicos rasH2 e em bioensaios de 2 anos em ratos.
- Mutagenicidade
O vandetanibe não mostrou potencial mutagênico ou clastogênico.
- Teratogenicidade
Em ratos, a toxicidade embriofetal ficou evidente com a perda fetal, com o retardo no desenvolvimento do feto, com anormalidades nos vasos do coração e ossificação precoce de alguns ossos do crânio. Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal com ratos, em doses que
produziram toxicidade materna durante a gestação e/ou lactação, o vandetanibe aumentou perdas pré-nascimento e reduziu o crescimento pós-natal dos filhotes. O vandetanibe foi excretado no leite em ratos e foi encontrado no plasma de filhotes após administração em ratas lactantes.
- Deficiência na fertilidade
O vandetanibe não apresentou efeitos na fertilidade em ratos machos. Em estudos sobre a fertilidade de fêmeas, houve uma tendência para aumento da irregularidade dos ciclos de cio, uma pequena redução na incidência de gravidez e aumento da perda de implantação do feto. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em ratos, houve uma diminuição no número de corpos lúteos dos ovários de ratos que receberam vandetanibe por 1 mês.
4. contraindicações
CAPRELSA não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao vandetanibe ou a qualquer um dos excipientes.
CAPRELSA não deve ser administrado em pacientes com síndrome de QT longo congênita.
5. advertências e precauções
5. advertências e precauçõesProlongamento do intervalo QTc
O prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma foi observado em pacientes que receberam CAPRELSA (ver item Reações Adversas). Com a dose de 300 mg por dia no tratamento do carcinoma medular de tireoide foi confirmado prolongamento do intervalo QTc observado em 8% dos pacientes durante estudo de fase III.
O prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma parece ser dose-dependente e pode ser controlado com o monitoramento apropriado, interrompendo o tratamento ou reduzindo a dose, conforme a necessidade. Relatos de Torsade de Pointes e taquicardia ventricular foram incomuns em pacientes em tratamento com CAPRELSA 300 mg. O tratamento com CAPRELSA não deve ser iniciado em pacientes nos quais o prolongamento do intervalo QT corrigido foi confirmado ser maior que 480 ms. CAPRELSA não deve ser administrado em pacientes com histórico de Torsade de Pointes a não ser que todos os fatores que contribuem para o Torsade tenham sido corrigidos. CAPRELSA não foi estudado em pacientes com arritmias ventriculares ou com infarto do miocárdio recente.
Um eletrocardiograma (ECG) e níveis de potássio, cálcio e magnésio séricos e TSH devem ser obtidos no basal, 2–4 e 8–12 semanas após o início do tratamento com CAPRELSA e a cada 3 meses por pelo menos um ano. ECGs e amostras de sangue também devem ser obtidas conforme indicação clínica durante esse período e depois. O nível sérico de potássio deve ser mantido em 4 mEq/L ou maior, e o magnésio e o cálcio séricos devem ser mantidos em níveis normais de modo a reduzir os riscos de um prolongamento QT no eletrocardiograma.
CAPRELSA pode ser administrado com medicamentos que prolongam o intervalo QT no ECG caso não haja terapia alternativa apropriada. Se tais medicamentos forem administrados nos pacientes já recebendo CAPRELSA , deve ser realizado monitoramento do intervalo QT por ECG adequado à farmacocinética do medicamento acrescentado.
Pacientes que desenvolvem um valor único de intervalo QT corrigido no ECG maior que 500 ms devem parar de usar CAPRELSA. A administração de CAPRELSA pode ser reiniciada com dose reduzida após a confirmação do retorno do intervalo QTc no ECG ao estado basal ou menor que 450 ms.
Reações cutâneas
Rash e outras reações cutâneas (incluindo reações de fotossensibilidade e síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar) foram observadas em pacientes que receberam CAPRELSA. Reações cutâneas leves a moderadas podem geralmente ser controladas por tratamento sintomático ou por redução de dose. Para as reações cutâneas mais graves (como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) é recomendado orientar que o paciente procure assistência médica urgente. Terapias sistêmicas, por exemplo, esteroides, podem ser apropriadas nestes casos e a descontinuação definitiva de CAPRELSA® é recomendada. Deve-se ter cuidado com a exposição solar utilizando-se vestimentas protetoras e/ou filtro solar.
Diarreia
Foi observada diarreia em pacientes tratados com CAPRELSA. Antidiarreicos de rotina são recomendados para o tratamento da diarreia. Os eletrólitos séricos devem ser monitorados conforme o caso. Se houver o desenvolvimento de diarreia grave (CTCAE – critérios comuns de terminologia para eventos adversos – níveis 3 ou 4), CAPRELSA deve ser descontinuado até a melhora do quadro diarreico. Após a melhora, o tratamento com CAPRELSA deve ser reiniciado com redução de dose (ver itens Posologia e métodos de administração e Reações adversas).
Hipertensão
Hipertensão, incluindo crises hipertensivas, foi observada em pacientes tratados com CAPRELSA ; os pacientes devem ser monitorados para hipertensão e devem ser controlados conforme o caso. Se a hipertensão não puder ser controlada por tratamento médico, CAPRELSA não deverá ser reiniciado até que a pressão sanguínea seja controlada. A redução da dosagem pode ser necessária (ver item Reações adversas).
Aneurisma e dissecções arteriais
O uso de inibidores da via de VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular) em pacientes com ou sem hipertensão pode promover a formação de aneurismas e/ou dissecções arteriais. Antes de iniciar o uso com vandetanibe, esse risco deve ser cuidadosamente avaliado em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou histórico de aneurisma.
Insuficiência cardíaca
Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam CAPRELSA. A descontinuação temporária ou permanente de CAPRELSA pode ser necessária em pacientes com insuficiência cardíaca. O quadro pode não ser reversível com a descontinuação de CAPRELSA. Alguns casos foram fatais.
Elevação dos níveis de alanina aminotransferase
A ocorrência do aumento nos níveis de alanina aminotransferase é comum em pacientes tratados com CAPRELSA. Na maioria dos casos o aumento é solucionado durante a continuação do tratamento com CAPRELSA , em outros casos é solucionado com a interrupção da terapia por uma ou duas semanas. Recomenda-se o monitoramento periódico da alanina aminotransferase em pacientes recebendo CAPRELSA.
Doença intersticial pulmonar
A doença intersticial pulmonar (DIP) foi observada em pacientes que receberam CAPRELSA e em alguns casos foi fatal. Se um paciente apresentar sintomas respiratórios, como dispneia, tosse e febre, o tratamento com CAPRELSA deve ser interrompido e uma investigação deve ser iniciada rapidamente. Se a doença intersticial pulmonar for confirmada, CAPRELSA deverá ser permanentemente descontinuado e o paciente tratado adequadamente.
Síndrome reversível de leucoencefalopatia posterior
A Síndrome reversível de leucoencefalopatia posterior (SLPR), uma síndrome de edema vasogênico subcortical diagnosticada por ressonância magnética do cérebro, foi observada raramente em pacientes que receberam CAPRELSA em combinação com quimioterapia ou em pacientes pediátricos com tumores cerebrais que receberam CAPRELSA em monoterapia. SLPR tem sido observado em pacientes recebendo vandetanibe. Esta síndrome deve ser considerada em qualquer paciente apresentando tontura, cefaléia, distúrbios visuais, confusão e alterações da função mental.
Insuficiência renal
Casos de insuficiência renal foram reportados em pacientes em tratamento com vandetanibe (vide seção “9. Reações Adversas”). Interrupções de doses, ajustes, ou descontinuação podem ser necessárias (vide seção “8.Posologia e Modo de Usar”).
A dose inicial deve ser reduzida para 200 mg em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina > 30 a < 50 mL/min) e monitorar o intervalo QT rigorosamente. Vandetanibe não é recomentado
para o uso de pacientes com insuficiência renal grave (depuração menor do que 30mL/min) (vide seção “8.Posologia e Modo de Usar”).
Não há informação disponível para pacientes com doenças renais em estado terminal que requerem diálise (vide seção “8.Posologia e Modo de Usar” e “2. Resultados de Eficácia”).
Comprometimento da Cicatrização de Feridas
O comprometimento da cicatrização de feridas pode ocorrer em pacientes que recebem medicamentos que podem inibir a via de sinalização do receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Portanto, vandetanibe tem o potencial de adversamente afetar a cicatrização de feridas.
Retire vandetanibe por no mínimo 1 mês antes da cirurgia eletiva. Não administre vandetanibe por no mínimo 2 semanas após uma cirurgia maior e até que a cicatrização da ferida esteja adequada. A retomada segura do tratamento com vandetanibe após a resolução das complicações da cicatrização da ferida não foram estabelecidas.
Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas fazendo uso de CAPRELSA. Baseado nos dados pré-clínicos, CAPRELSA pode causar danos ao feto quando administrado em mulheres grávidas, visto que há um alto risco associado ao desenvolvimento de anomalias em relação ao vandetanibe. Assim como esperado em suas ações farmacológicas, o vandetanibe mostrou efeitos significativos em todas as fases de reprodução em ratas (ver item Dados de segurança pré-clínica).
Se CAPRELSA for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento com CAPRELSA , ela deve ser informada do risco potencial de danos ao feto ou do risco potencial de perda da gravidez. O tratamento deve ser continuado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial à mãe for maior que os riscos ao feto. Mulheres com possibilidade de engravidar devem usar contraceptivos eficientes durante a terapia por pelo menos 3 meses após a última dose de CAPRELSA.
Lactação
Não há dados sobre o uso de CAPRELSA em mulheres lactantes. Mães lactantes são orientadas a descontinuar a amamentação enquanto estiverem recebendo terapia com CAPRELSA. O vandetanibe foi excretado no leite de ratas e foi encontrado no plasma de filhotes após amamentação (ver item Dados de segurança pré-clinica).
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não foram conduzidos estudos para estabelecer os efeitos de CAPRELSA sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, durante o tratamento com CAPRELSA foram relatados casos de fadiga e visão embaçada. Para os pacientes que apresentarem esses sintomas deve-se ter cautela ao dirigir e ao operar máquinas.
6. interações medicamentosas
Em indivíduos saudáveis não foram demonstradas interações clinicamente significativas entre vandetanibe e potentes inibidores da CYP3A4, itraconazol. Em homens saudáveis, a exposição ao vandetanibe foi reduzida em 40% quando administrado junto a um potente indutor da CYP3A4, rifampicina. A administração de vandetanibe em concomitância com potentes indutores da CYP3A4 deve ser evitada.
Em indivíduos saudáveis, a exposição à midazolam, um substrato para a CYP3A4, não foi afetada quando administrado concomitantemente ao vandetanibe.
Em indivíduos saudáveis (selvagem para OCT2), a ASC(0-t) e a Cmax para metformina, um substrato para a OTC2, foram aumentadas em 74% e 50%, respectivamente, e a CLR de metformina foi diminuída em 52% quando administrada concomitantemente ao vandetanibe. Monitoramento clínico e/ou laboratorial apropriado é recomendado para pacientes em tratamento com metformina e vandetanibe e tais pacientes podem requerer redução de dose de metformina (para monitoramento de vandetanibe, vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
Em indivíduos saudáveis, ASC(0-t) e a Cmax para digoxina, um substrato para a P-gp, foram aumentadas em 23% e 29%, respectivamente, quando administrada concomitantemente ao vandetanibe. Monitoramento clínico e/ou
laboratorial apropriado é recomendado para pacientes em tratamento com digoxina e vandetanibe e tais pacientes podem requerer redução de dose de digoxina (para monitoramento de vandetanibe, vide itens Posologia e Modo de Usar e Advertência e Precaução”).
Em indivíduos saudáveis, a Cmax para vandetanibe foi diminuída em 15%, enquanto que sua ASC(0-t) não foi afetada, quando administrado concomitantemente ao omeprazol. A administração concomitante a ranitidina não teve impacto na ASC(0-t) e na Cmax de vandetanibe. Não é necessário ajuste de dose de vandetanibe, quando administrado com omeprazol ou ranitidina.
A exposição ao CAPRELSA não é afetada por alimentos.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
CAPRELSA deve ser mantido em temperatura ambiente (15°C a 30°C).
Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
CAPRELSA 100 mg é apresentado na forma de comprimidos redondos, biconvexos e brancos com Z100 gravado em um lado e plano no outro.
CAPRELSA 300 mg é apresentado na forma de comprimidos ovais, biconvexos e brancos com Z300 gravado em um lado e plano no outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
Uso em adultos
CAPRELSA 300 mg é de uso oral e deve ser tomado uma vez ao dia com ou sem alimentos. Também podem ser tomados 3 comprimidos de CAPRELSA 100 mg uma vez ao dia.
Os comprimidos de CAPRELSA também podem ser dispersos em meio copo (aproximadamente 50 mL) com água sem gás. Outros líquidos não devem ser usados. O comprimido deve ser colocado na água, sem esmagar, e deve ser agitado (aproximadamente 10 minutos) até dispersão. A dispersão resultante deve ser engolida imediatamente. Qualquer resíduo que permanecer no copo deverá ser misturado com um pouco de água e deverá ser engolido. O líquido também pode ser administrado através de sonda nasogástrica ou gastrostomia.
Duração do tratamento
CAPRELSA poderá ser administrado até que os pacientes com carcinoma medular de tireoide não mais se beneficiem com o tratamento.
Esquecimento de dose
Se o paciente esquecer uma dose, a próxima dose diária deve ser tomada de acordo com a prescrição.
Ajuste de dose
Em caso de eventos CTCAE nível 3 ou de maior toxicidade ou prolongamento do intervalo QT no ECG o uso de vandetanibe deve ser temporariamente suspenso, e reiniciado com redução de dose quando a toxicidade desaparecer ou quando for reduzida para CTCAE nível 1 (ver item Advertências e precauções). A dose diária de 300 mg pode ser reduzida a 200 mg (dois comprimidos de 100 mg), e, se necessário, pode ser reduzida a 100 mg.
Populações especiais
- Crianças e adolescentes: CAPRELSA não é indicado para o uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de CAPRELSA não foram estabelecidas nesses pacientes.
- Idosos (> 65 anos): Não é necessário o ajuste da dose inicial para pacientes idosos. Os dados clínicos em paciente com mais que 75 anos são limitados.
- Insuficiência renal: Os dados clínicos são limitados em pacientes com insuficiência renal moderada. No entanto, os dados indicam que pacientes com insuficiência renal leve têm perfil de segurança similar ao dos pacientes com função renal normal. Esses dados clínicos reunidos, junto aos dados de farmacocinética de voluntários, sugerem que não são necessárias alterações nas doses iniciais em pacientes com insuficiência renal leve. A dose inicial deve ser reduzida para 200 mg em paciente com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina > 30 até < 50 mL/min). O uso de vandetanibe não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (depuração menor que 30 mL/min), visto que são limitados os dados com pacientes com insuficiência renal grave e a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. Um estudo farmacocinético em voluntários com insuficiência renal grave sugere que a exposição à vandetanibe pode ser aumentada em até 2 vezes.
- Insuficiência hepática: Dados de farmacocinética de voluntários sugerem que não são necessárias alterações nas doses iniciais em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave. São limitados os dados em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica maior que 1,5 vezes do limite superior normal). CAPRELSA não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.
9. reações adversas
As reações adversas mais comuns relatadas foram diarreia, rash, náusea, hipertensão e cefaleia.
As reações adversas a seguir foram identificadas nos estudos clínicos com pacientes recebendo CAPRELSA como tratamento para carcinoma medular de tireoide. As frequências são apresentadas na Tabela 2 – Reações Adversas ao Medicamento, usando a frequência de classificação CIOMS III, e então listadas por MedDRA COS (classe de órgãos e sistemas) e nomeadas no nível de termo preferido. As frequências de ocorrência de reações adversas são definidas como: muito comuns (>1/10); comuns (>1/100 e <1/10); incomuns (>1/1000 e <1/100); raras (>1/10000 e <1/1000); muito raras (<1/10000) incluindo relatos isolados. Esta seção inclui apenas dados derivados de estudos completos onde a exposição do paciente é conhecida. Achados laboratoriais são apresentados na Tabela 3.
| FREQUÊNCIA | SISTEMAS |
Muito comum (>1/10)
Alterações gastrointestinais
Alterações gerais
Alterações no metabolistmo e nutrição
Alterações psiquiátricas
Alterações na pele e tecidos subcutâneos
Alterações do sistema nervoso Alterações vasculares
Diarreia, náusea, vômito e dor abdominal Fadiga e astenia
Redução do apetite e hipocalcemia
Insônia
Rash e outras alterações cutâneas (incluindo acne, pele seca, dermatite e prurido) e reações de fotossensibilidade
Cefaleia
Hipertensão
Comum (>1/100 e <1/10)
Alterações cardíacas
Alterações gastrointestinais
Prolongamento do intervalo QT no ECG Estomatite e boca seca
Investigações
Alterações no metabolistmo e nutrição
Alterações endócrinas
Alterações psiquiátricas
Alterações renais e urinárias
Alterações do sistema respiratório
Alterações na pele e tecidos subcutâneos
Alterações de visão
Alterações do sistema nervoso
Alterações vasculares
__________________________Alterações renais e urinárias
Incomum Alterações cardíacas
(>1/1000 e <1/100)
Alterações gastrointestinais
Investigações
Perda de peso e aumento dos níveis séricos de aminotransferases (ALT e AST) Desidratação
Hipotiroidismo
Depressão
Proteinúria, nefrolitíase e hematúria
Epistaxe
Síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar, alopecia, alterações nas unhas
Visão embaçada, opacidade da córnea, conjuntivite, olhos secos e deficiência visual Disgeusia
Condições cerebrovascular isquêmicas e crises hipertensivas __________________________
Insuficiência renal ___________________________
Insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca aguda
Pancreatite
Aumento da hemoglobina
Alterações na pele e tecidos Síndrome de Stevens – Johnson*
subcutâneos Necrólise epidérmica tóxica*
_________________________Alterações gerais ____________________Comprometimento da cicatrização ________
*Frequências são baseadas no número cumulativo de pacientes (4684) expostos aos estudos clínicos de
CAPRELSA
Eventos como Torsade de Pointes, eritema multiforme e síndrome reversível de leucoencefalopatia posterior ocorreram em pacientes tratados com vandetanibe em monoterapia. É esperado que estes sejam eventos incomuns em pacientes recebendo vandetanibe para tratamento de carcinoma medular de tireoide.
Eventos oculares, tal como visão embaçada, foram comuns em pacientes que receberam CAPRELSA para carcinoma medular de tireoide. Exames programados com a lâmpada-de-fenda revelaram opacidades corneanas (Ceratopatia de Vortex) em pacientes tratados; no entanto, exames de rotina com a lâmpada-de-fenda não são necessários para pacientes recebendo CAPRELSA.
Tabela 3
Achados laboratoriais
Achados laboratoriais
| Proteina na urina por dipstick (tira reagente)1 | Muito comum |
| Sangue na urina por dipstick (tira | Muito comum |
| reagente)1 | |
| Aumento do TSH sérico | Muito comum |
| Aumento da amilase sérica | Muito comum |
| Aumento da lipase sérica | Muito comum |
| Aumento da hemoglobina | Muito comum |
| Aumento da creatinina sérica 2 | Muito comum |
A Tabela 3 representa a incidência dos achados laboratoriais em um estudo clínico randomizado de carcinoma medular de tireoide, e não de relatos de eventos adversos.
O aumento da creatinina sérica foi CTCAE nível 1–2, e pode estar relacionada à inibição do transporte de proteínas humanas OCT2 (ver item Propriedades farmacocinéticas).
Experiência pós- comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante a pós-comercialização de CAPRELSA. Como essas reações são reportadas voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, não é sempre possível estimar de forma confiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição ao medicamento.
Aneurisma e dissecções arteriaisAtenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10.SUPERDOSE
Sinais e Sintomas
Não há tratamento específico para o evento de superdosagem com CAPRELSA e os possíveis sintomas não foram estabelecidos. Foi observado um aumento na frequência e gravidade de algumas reações adversas, tais como rash, diarreia e hipertensão, em múltiplas doses ou acima de 300 mg em voluntários saudáveis e em pacientes. Além disso, deve ser considerada a possibilidade de prolongamento QT e Torsade de Pointes.
Administração
As reações adversas associadas à superdosagem devem ser tratadas sintomaticamente; particularmente, a diarreia grave deve ser gerenciada de forma adequada. Em caso de superdosagem, as doses de CAPRELSA devem ser interrompidas e medidas apropriadas devem ser tomadas para garantir que não ocorra evento adverso, ou seja, deve-se fazer ECG dentro de 24 horas para determinar o prolongamento QTc.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS: 1.8326.0326
Farm. Resp.: Ricardo Jonsson
CRF-SP: 40.796
Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
R. Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano- SP
CNPJ 10.588.595/0010–92
®Marca Registrada
Indústria Brasileira
Fabricado por: Penn Pharmaceutical Services Limited., Tredegar, Reino Unido
Embalado por: Penn Pharmaceutical Services Limited., Tredegar, Reino Unido e
EUROAPI UK Limited., Haverhill, Reino Unido
IB260821A
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 29/11/2021.
Anexo B
Histórico de Alteração da Bula
| Dados da submissão eletrônica | Dados da petição/notificação que altera bula | Dados das alterações de bulas | |||||||
| Data do expediente | N° expediente | Assunto | Data do expediente | N° expediente | Assunto | Data da aprovação | Itens da bula | Versões (VP/VPS) | Apresentações relacionadas |
| – | – | 10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -RDC 60/12 | 28/10/2021 | 4266493/21–4 | 11005 – RDC 73/2016 – NOVO – Alteração de razão social do local de fabricação do medicamento | 28/10/2021 | VP COMPOSIÇÃO 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? DIZEREZ LEGAIS VPS COMPOSIÇÃO DIZERES LEGAIS | VP/VPS | 100 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 30 300 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 30 |
| 28/09/2021 | 3831721/21–1 | 10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -RDC 60/12 | 02/07/2021 | 2606392/21–1 2606463/21–4 2606414/21–6 | 11023 – RDC 73/2016 – NOVO – Inclusão de local de fabricação de medicamentos de liberação convencional 11050 – RDC 73/2016 – NOVO – Inclusão maior de equipamento 11044 – RDC 73/2016 – NOVO – Alteração maior do processo de produção do medicamento | 06/09/2021 | VP 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? DIZERES LEGAIS VPS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES | ||