capecitabina LABORATORIO QUIMICO FARMACEUTICO DA AERONAUTICA - bula do profissional da saúde

LAQFA – LABORATÓRIO QUÍMICO-FARMACÊUTICO DA AERONÁUTICA

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

capecitabina

“Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”.

Agente citostático

Comprimidos revestidos de 150mg e 500mg. Embalagens contendo 60 e 120 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

Cada comprimido revestido de 150 mg contém:

capecitabina.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............150 mg

excipientes* qsp..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........1 com­. rev.

*celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 500 mg contém:

capecitabina.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............500 mg

excipientes*qsp­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 com. rev.

*celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Capecitabina é indicado para:

Câncer de mama

Capecitabina em combinação com docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica com antraciclina.

Capecitabina em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não seria indicada, como pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes que contenham antraciclina.

Capecitabina é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. Capecitabina demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV [5-fluoruracila mais Leucovorin® (ácido folínico)] no que se refere à sobrevida livre de doença. Embora nem Capecitabina nem a quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de doença, se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar esses resultados ao prescrever Capecitabina em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes C.

Capecitabina é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. A comparação entre Capecitabina em combinação com oxaliplatina e 5-FU/LV em combinação com oxaliplatina para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida não foi adequadamente estudada. Capecitabina combinado com oxaliplatina ou combinado com oxilaplatina e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Capecitabina também pode ser combinado com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha.

Capecitabina é indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que associado com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

2. resultados de eficácia

Monoterapia em câncer colorretal adjuvante

Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de capecitabina como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo X-ACT: M66001). Nesse estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® intravenoso (i.v.), seguido por 425 mg/m2 i.v. em bolu s de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas). Capecitabina foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em toda a população randomizada, as diferenças entre capecitabina e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 - 1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 - 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.1

Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante

Capecitabina em combinação com oxaliplatina (XELOX) para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi estudado em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes C) (estudo NO16968).2 Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com capecitabina (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana), em combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m2 durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram randomizados para bolus de 5-FU e Leucovorin®. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população com intenção de tratamento (ITT), XELOX mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para XELOX versus 5-FU/LV. XELOX mostrou uma tendência a sobrevida global superior, com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior no braço de terapia combinada de capecitabina com oxaliplatina (21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968.

Monoterapia em câncer colorretal metastático

Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III foram conduzidos para estudar o uso de capecitabina como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796). Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e Leucovorin® (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® i.v., seguido de 425 mg/m2 i.v. de 5-FU em bolus , nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).

Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (capecitabina ) versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); p< 0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias (capecitabina ) versus 144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (capecitabina ) versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).3,4

Terapia combinada no tratamento de primeira linha de câncer colorretal

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de capecitabina em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático.5 O es­tudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2 braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos diferentes de tratamento, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2×2 com 4 grupos distintos de tratamento, incluindo XELOX + placebo (P), FOLFOX-4 + P, XELOX + BV e FOLFOX-4 + BV. Os regimes de tratamento estão resumidos na tabela a seguir:

Tabela 1. Regimes de tratamento no estudo NO16966

3

A não inferioridade dos braços contendo XELOX comparado aos braços contendo FOLFOX-4, na comparação global, foi demonstrada nos termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população de pacientes elegível e na população com intenção de tratamento (ITT) (veja tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 no que se refere à sobrevida global. Uma comparação de XELOX + bevacizumabe versus FOLFOX-4 + bevacizumabe foi uma análise exploratória pré-especificada. Na comparação desse subgrupo de tratamento, XELOX + bevacizumabe foi similar a FOLFOX-4 + bevacizumabe no que se refere a sobrevida livre de progressão [razão de risco 1,01 (IC 97,5% 0,84, 1,22)]. O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na população com intenção de tratamento foi 1,5 anos. Os dados provenientes de análises após um ano adicional do acompanhamento também foram incluídos na tabela a seguir.

*EPP = população de pacientes elegíveis; ** ITT = população com intenção de tratamento

Terapia combinada no tratamento de segunda linha de câncer colorretal

O estudo clínico NO16967 fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado estudou a utilização de capecitabina em combinação com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer colorretal metastático6. Nesse estudo, 627 pacientes com carcinoma colorretal metastático, e previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropimidina como terapia de primeira linha, foram randomizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4. Para o esquema de dose de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumabe), vide a Tabela 1, XELOX demonstrou ser não inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevida livre de progressão na população per-protocolo e na população com intenção de tratamento (vide a tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo da análise primária na população

com intenção de tratamento foi 2,1 anos. Os dados provenientes de uma análise após seis meses adicionais do acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

*PPP = população per-protocolo; **ITT = população com intenção de tratamento

Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2 braços) e do tratamento de segunda-linha (estudo NO16967) proporciona suporte adicional aos resultados de não inferioridade de XELOX versus FOLFOX-4, conforme obtido nos estudos individuais: a sobrevida livre do progressão na população per-protocolo [razão de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 193 dias (XELOX; 508 pacientes) versus 204 dias (FOLFOX-4; 500 pacientes). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG [razão de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17)] com uma mediana de SG de 468 dias (XELOX) versus 478 dias (FOLFOX-4).

Terapia combinada

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III estudou a utilização de capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado.7 Nesse estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento com capecitabina (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, por duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e cisplatina (80 mg/m2 em infusão de duas horas, a cada três semanas). Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m2 por dia, infusão contínua dos dias 1 ao 5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m2, em infusão no dia 1, a cada três semanas). O objetivo primário do estudo foi alcançado, capecitabina foi ao menos equivalente ao 5-FU em combinação com cisplatina no que se refere à sobrevida livre de progressão (análise realizada na população per-protocolo). O resultado da sobrevida global foi similar ao resultado da sobrevida livre de progressão (Tabela 4), ou seja, a combinação de capecitabina e cisplatina foi equivalente à combinação de 5-FU e cisplatina no que se refere à mediana de sobrevida global.

Tabela 4. Resumo dos resultados dos principais parâmetros de eficácia (PPP, Estudo ML17032)

Efeito do tratamento não ajustado em modelo proporcional de Cox.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de fase III, comparando capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com cisplatina em pacientes com câncer gástrico avançado foi conduzido para o tratamento de primeira linha de câncer gástrico avançado.8,9 Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2×2 para um dos quatro braços seguintes:

– ECF: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2, por infusão de duas horas, no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado por infusão contínua por meio de um acesso central).

– ECX: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus , no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2 como uma infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina (625 mg/m2, duas vezes por dia, continuamente).

– EOF: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 diariamente administrado por infusão contínua por meio de acesso central).

– EOX: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina (625 mg/m2, duas vezes ao dia, continuamente).

As análises de eficácia primária na população per-protocolo demonstraram a não inferioridade na sobrevida global para a capecitabina versus esquemas baseados no 5-FU (razão de risco 0,86, IC 95%: 0,80 a 0,99) e para a oxaliplatina versus esquemas baseados na cisplatina (razão de risco 0,92, IC 95%: 0,8 a 1,1). A sobrevida média global foi de 10,9 meses em esquemas baseados na capecitabina e 9,6 meses em esquemas com 5-FU. A sobrevida média global foi de 10,0 meses em esquemas baseados em cisplatina e 10,4 meses em esquemas baseados em oxaliplatina.

Capecitabina também tem sido usado em combinação com oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.10–12

Uma meta-análise de seis estudos clínicos (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) avaliou se capecitabina pode substituir 5-FU no câncer gastrintestinal­.13,14 A análi­se conjunta inclui 3.097 pacientes tratados com esquemas que continham capecitabina e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham 5-FU. A razão de risco para a sobrevida global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89 a 1,00, p = 0,0489), indicando que os esquemas que continham capecitabina são não inferiores aos esquemas que continham 5-FU.

Terapia combinada

Capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina foi estudado em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III. Nesse estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e docetaxel (75 mg/m2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). Um total de 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100 mg/m2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de 442 dias (capecitabina + docetaxel) versus 352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% (capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel isolado); p = 0,0058. O tempo até a progressão da doença ou morte foi superior no grupo tratado com a combinação capecitabina + docetaxel (p< 0,0001). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 186 dias (capecitabina + docetaxel) versus 128 dias (docetaxel isoladamente).15

Monoterapia

Dois estudos clínicos multicêntricos, de fase II foram conduzidos para determinar o uso de capecitabina em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após insucesso com um taxano e de regime quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais a terapia adicional com antraciclina não está indicada. Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana). Os índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A sobrevida mediana foi de 384 e de 373 dias.13, 16–18

1 Twelves C., Wong A., Nowacki M. P., Abt M., Burris H. III, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med; 352:2696–2704, 2005.

2 Haller DG, Cassidy J, Tabernero J, et al. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Presented at ASCO GI 2010 (abstract 284).

3 Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of Oral Capecitabine Versus Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin as First-Line Treatment in 605 Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase III Study. J Clin Oncol: 19:2282–2292, 2001.

4 Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Capecitabine Compared With Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Large Phase III Study. J Clin Oncol 19:4097–4106, 2001.

5 Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/fo­linic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26:2006–2012, 2008.

6 Rothenberg ML, Cox JV, Butts C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/fo­linic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann Oncol 19:1720–1726, 2008.

7 Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cis­platin versus 5-fluorouracil/cis­platin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 20(4):666–73, 2009.

8 Sumpter K, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005;92:1976–1983 (CDS Vs 5.0)

9 Cunningham D, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Eng J Med 358:36–46, 2008.

10 Park YH, et al. Oxaliplatin and capecitabine combination chemotherapy for patients with advanced gastric carcinoma: A pilot study results. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:357S, Abstract 4199 (CDS Vs 5.0)

11 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer 2006;94(7):959–963 (CDS Vs 5.0)

12 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. ASCO Annual Meeting, Atlanta, Georgia, 02–06 June 2006. Poster associated with Abstract 4079 (CDS Vs 5.0)

13 Meta-analysis of trials comparing capecitabine versus 5-FU in gastrointestinal malignancies. (CDS Vs 6.0)

14 Cassidy J, Rothenberg M, Saltz L, et al. Efficacy of capecitabine vs. 5-FU in colorectal and gastric cancer: Meta-analysis of survival in 6 clinical trials. ASCO GI 2008 (abstract 340).

15 O’Shaughnessy J, Miles D, VukeljaS, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in antracycline pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results. J Clin Oncol 20:2812–23, 2002.

16 Griffin T. and Burger H-U. An open-label randomized phase II study comparing the efficacy and safety of continuous therapy with capecitabine, intermittent therapy with capecitabine and intermittent therapy with capecitabine in combination with oral leucovorin as first line therapy in patients with advanced and/or metastatic colorectal carcinoma. (Protocol SO14797). Research Report N-139265, October 28, 1997 (CDS Vs 1.1)

17 Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17:485–493, 1999.

18. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92:1759–68, 2001.

3. características farmacológicas

A capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um agente citotóxico tumor ativado e tumor seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro ; in vivo, no entanto, é sequencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por sua vez, é posteriormente metabolizada. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (dThdPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos tumorais. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (n = 8), a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal.

Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina fosforilase maior [capaz de converter 5'-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais correspondentes.

Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano à célula por meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato N5–10-metileno-tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. A timidilato é a precursora necessária do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência desse composto pode inibir a divisão celular. Além disso, as enzimas nucleares de transcrição podem 7

incorporar FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese proteica.

Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguida da extensa conversão nos metabólitos, 5’-desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém, com mínimo efeito sobre as áreas sob a curva (AUC) do 5’-DFUR e de seu metabólito subsequente, 5-FU. No décimo quarto dia de administração, após a ingestão de alimento, com a dose de 1.250 mg/m2, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax em pg/mL) para a capecitabina, 5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU e FBAL (a-fluoro-P-alanina, metabólito inativo do 5-FU) foram 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46, respectivamente. Os tempos para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmáx em horas) foram 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os valores da AUCo—mem pg*h/mL foram 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3.

Estudos realizados com plasma humano in vitro determinaram que as ligações da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR e 5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e 10%, respectivamente.

A capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é convertida a seguir em 5’-DFUR pela da citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e nos tecidos tumorais.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A AUC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela observada após a administração intravenosa em bolus de 5-FU (dose de 600 mg/m2). Os metabólitos da capecitabina tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para anabólitos de 5-FU (vide item “Farmacodinâmica”).

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido 5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e a-fluoro-P-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa.

As meias-vidas de eliminação (t/2 em horas) da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foram 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi avaliada em uma faixa de dose de 502 a 3.514 mg/m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, do 5’-DFCR e 5’-DFUR medidos nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi de 30% a 35% maior no dia 14, mas não aumentou nos dias seguintes (dia 22). Com doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU.

Após administração oral, os metabólitos da capecitabina são recuperados principalmente na urina, cerca de 95,5% da dose. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada. Aproximadamente 3% da dose administrada é excretada na urina como fármaco inalterado.

Em estudos fase I, não foram demonstrados efeitos de capecitabina sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (Cmáx e AUC), assim como nenhum efeito foi observado do docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5’-DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).

A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com capecitabina , na dose de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia. Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico, Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Nenhum efeito clinicamente significativo foi observado na bioativação e farmacocinética da capecitabina em pacientes portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas (vide item “Instruções especiais de dose”).

Nenhum estudo formal de farmacocinética foi realizado e nenhum dado farmacocinético populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e insuficiência renal leve a grave, não há evidência de efeito da depuração de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e de 5-FU. Foi constatada que a depuração de creatinina influencia a exposição sistêmica ao 5’-DFUR (35% de aumento da AUC, quando a depuração de creatinina 8 capecitabina_ma­i2021_VPSI01

diminui em 50%) e ao FBAL (aumento de 114% da AUC, quando a depuração creatinina diminui em 50%). O FBAL é um metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5’-DFUR é um precursor direto do 5-FU (vide itens “Instruções especiais de dose”).

População geriátrica com base na análise farmacocinética da população, incluindo pacientes com idades de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes com idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na farmacocinética do 5’-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (20% no aumento da idade resultou em 15% de aumento na AUC do FBAL). Esse aumento provavelmente é devido à alteração na função renal (vide item anterior “Insuficiência renal”).

Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455 pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes negros (4,4%) e 28 pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças quanto à farmacocinética da capecitabina entre pacientes negros e brancos.

Segurança não-clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos conduzidos em ratos não revelaram nenhuma evidência de potencial carcinogênico para capecitabina.

Capecitabina não se mostrou mutagênico in vitro para bactérias (teste de Ames) ou para células de mamíferos (ensaio de mutação do gene V79/HPRT de hamster chinês). Entretanto, semelhantemente a outros análogos de nucleosídeos (isto é, 5-FU), capecitabina foi clastogênico em linfócitos humanos (in vitro) e uma tendência positiva foi observada em testes do micronúcleo de medula óssea de camundongo (in vivo).

A administração oral de capecitabina em fêmeas de camundongo prenhes durante o período de organogênese na dose de 198 mg/kg/dia causou malformações e letalidade dos embriões. Em estudos farmacocinéticos separados, esta dose em camundongos produziu valores de AUC e 5’ -DFUR que foram aproximadamente 0,2 vezes os valores de AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada. A administração via oral de capecitabina em macacas prenhes durante o período de organogênese na dose de 90 mg/kg/dia, causou letalidade fetal. Esta dose produziu valores de AUC de 5’ -DFUR que foram aproximadamente 0,6 vezes os valores de AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada.

Em estudo de fertilidade e desempenho reprodutivo geral em camundongos, doses orais de 760 mg/kg/dia apresentaram efeito sobre o estro e, consequentemente, causaram a redução da fertilidade feminina. Nos camundongos que engravidaram, nenhum feto sobreviveu a essa dose. A perturbação no estro foi reversível. Nos machos, esta dose causou alterações degenerativas nos testículos, incluindo redução no número de espermatócitos e espermátides. Em estudos farmacocinéticos, esta dose produziu valores de AUC de 5’- DFUR cerca de 0,7 vezes os valores correspondentes em pacientes aos quais foi administrada a dose diária recomendada.

4. contraindicações

Capecitabina está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer excipientes da fórmula do produto.

Capecitabina está contraindicado a pacientes que apresentam história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à fluoruracila.

Capecitabina está contraindicado em pacientes com ausência completa de atividade enzimática de DPD (diidropirimidina desidrogenase).

Capecitabina não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Interações medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

5. advertências e precauções

Geral : Os pacientes tratados com capecitabina devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria das reações adversas é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários.

Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações, como a oxaliplatina.

Diarreia : capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos.

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Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada (vide item “Posologia e modo de usar”).

Desidratação : a desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de falência renal foram reportados nessas situações (vide item “Reações adversas”).

Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com capecitabina deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para a reação adversa que causou a desidratação (vide item “Posologia e modo de usar”).

Deficiência de DPD: uma toxicidade grave, inesperada e rara (por exemplo, estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5-FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD), uma enzima envolvida na degradação do fluorouracil. Pacientes com certas mutações homozigóticas ou certos componentes mutacionais heterozigotos no locus do gene DPYD que causam ausência completa ou quase completa da atividade da DPD, apresentam o maior risco de reações adversas graves, com risco à vida ou fatais, causadas pelo fluorouracil. Estes pacientes não devem ser tratados com capecitabina. Nenhuma dose provou ser segura para pacientes com ausência completa da atividade da DPD. Pacientes com determinadas variantes heterozigóticas do DPYD (por exemplo, variante DPYD*2A) que podem causar deficiência parcial da DPD apresentaram risco aumentado de toxicidade grave quando tratados com capecitabina. Para pacientes com deficiência parcial da DPD em que os benefícios da capecitabina são considerados superiores aos riscos (tendo em conta a aplicabilidade de um regime quimioterapêutico alternativo à fluoropirimidina), o tratamento deve ser feito com extremo cuidado, inicialmente com uma redução substancial da dose e subsequente acompanhamento frequente e ajuste de dose de acordo com a toxicidade. O teste para a deficiência da DPD deve ser considerado com base na disponibilidade local e diretrizes atuais. Em pacientes com deficiência não detectada de DPD tratados com capecitabina, bem como pacientes com resultados negativos para variações específicas do DPYD, pode ocorrer toxicidade com risco à vida que se manifesta como superdose. Em caso de toxicidade aguda de grau 2–4, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. A descontinuação permanente deve ser considerada com base na avaliação clínica inicial, duração e gravidade da toxicidade observada (vide item “Superdose”).

Precauções : O espectro da cardiotoxicidade observado com capecitabina é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográ­ficas. Essas reações adversas podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana.

Capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET) (vide item “Reações adversas – Pós-comercialização”). Capecitabina deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com capecitabina.

Capecitabina pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem capecitabina em monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias). Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente.

O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/pa­restesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais.

Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de capecitabina deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem ser diminuídas (vide item “Posologia e modo de usar”). Quando capecitabina e cisplatina são usados em combinação, o uso de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento sintomático ou tratamento profilático secundário da síndrome mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o uso de vitamina B6 pode diminuir a eficácia da cisplatina. Há evidências que dexpantenol é efetivo na profilaxia da síndrome mão-pé em pacientes em tratamento com capecitabina.

Capecitabina pode induzir hiperbilirrubi­nemia. A administração de capecitabina deve ser interrompida caso as elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores que o limite superior de normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao tratamento 2,5 vezes acima do limite superior de normalidade. O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir para < 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as transaminases hepáticas diminuírem para < 2,5 vezes o limite superior de normalidade.

Deve-se ter cuidado quando capecitabina é co-administrada com medicamentos que são metabolizados pelo citocromo P450, isoenzima 2C9, como por exemplo, varfarina ou fenitoína.

Pacientes que tomam anticoagulantes orais derivados da cumarina concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de 10

anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína (vide intem “Interações medicamentosas”).

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de capecitabina sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Capecitabina tem influência moderada na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a ter preocupação ao dirigir veículos ou operar máquinas se ocorrerem reações adversas ao medicamento (RAMs) como tonturas, fadiga e/ou náusea durante o tratamento com capecitabina (vide item “Reações Adversas”).

Populações especiais

Fertilidade, gravidez e lactação

Fertilidade

Com base em evidências de estudos em animais, capecitabina pode prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo (vide item “Toxicidade reprodutiva”).

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com capecitabina. Um método contraceptivo eficaz deve ser usado durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de capecitabina. Se a paciente engravidar durante o tratamento com capecitabina, o potencial risco para o feto deve ser explicado.

Homens

Com base nos resultados de toxicidade genética, pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de capecitabina.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de capecitabina ; porém, com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas de capecitabina , presume-se que capecitabina possa gerar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.

Em estudos sobre a toxicidade na reprodução em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas.

A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. Capecitabina não deve ser utilizado durante a gravidez (vide item “Toxicidade reprodutiva”). Se capecitabina for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser advertida sobre o risco potencial para o feto.

Não se tem conhecimento se capecitabina é excretado no leite humano. Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de capecitabina na produção de leite ou sua presença no leite materno humano. Em um estudo com administração de dose única de capecitabina em ratas lactantes, uma quantidade significante de metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. Tendo em vista que o potencial dano para o lactente é desconhecido, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com capecitabina e por 2 semanas após a última dose.

A segurança e eficácia de capecitabina em pacientes pediátricos menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: a incidência de toxicidade gastrointestinal foi similar entre pacientes com câncer colorretal metastático com idade entre 60 – 79 anos utilizando capecitabina em monoterapia e a população em geral. Em pacientes com 80 anos de idade ou mais, uma porcentagem maior apresentou eventos adversos gastrointestinais reversíveis grau 3 ou 4 como diarreia, náusea e vômito (vide item “Posologia e modo de usar”). Quando capecitabina foi utilizado em combinação com outros agentes, pacientes geriátricos (> 65 anos) apresentaram mais RAMs grau 3 e 4 e RAMs que levaram à descontinuação do que pacientes mais jovens. Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais tratados com capecitabina em combinação com docetaxel demonstrou um aumento na incidência de RAMs relacionados ao tratamento grau 3 e 4, RAMs graves relacionados ao tratamento e descontinuação prematura do tratamento devido a RAMs quando comparado a pacientes com menos de 60 anos de idade.

Insuficiência renal: capecitabina deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da função renal. Como observado com 5-FU, a incidência de RAMs relacionados ao tratamento graus 3 ou 4 foi maior em

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pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 – 50 mL/min). (vide item “Posologia e modo de usar”)

Insuficiência hepática: pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados com cautela quando capecitabina é administrado. O efeito da insuficiência hepática não relacionada a metástases no fígado ou insuficiência hepática grave em pacientes utilizando capecitabina não é conhecido (vide itens “Farmacocinética” e “Posologia e modo de usar”).

Até o momento, não há informações de que capecitabina (capecitabina) possa causar doping.

6. interações medicamentosas

Anticoagulantes cumarínicos: parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que utilizavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de capecitabina. Em um estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, capecitabina aumentou em 57% a AUC da S-varfarina, com um aumento de 91% no valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por capecitabina. Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente (vide item “Advertências e Precauções”).

Substratos do citocromo P450 2C9: não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando capecitabina for coadministrado com esses fármacos.

Fenitoína: o aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante com capecitabina. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do CYP isoenzima 2C9 pela capecitabina. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Interação fármaco/alimento: em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a tomar capecitabina até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na administração com alimentos, recomenda-se que capecitabina seja administrado com alimentos.

Antiácidos: o efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de capecitabina foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de capecitabina e do metabólito 5'-DFCR; não houve nenhum efeito nos três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).

Leucovorin® (ácido folínico): foi investigado o efeito de Leucovorin® sobre a farmacocinética de capecitabina em pacientes com câncer. Leucovorin® não tem nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito sobre a farmacodinâmica de capecitabina , que pode ter sua toxicidade aumentada por Leucovorin®.

Sorivudina e análogos: foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação acarreta aumento da toxicidade das fluoropirimidinas, que é potencialmente fatal. Portanto, capecitabina não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Contraindicações”). Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos relacionados, como a brivudina, e o início da terapia com capecitabina.

Oxaliplatina: não houve diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus metabólitos, livres de platina ou platina total quando capecitabina e oxaliplatina foram administradas em combinação, com ou sem bevacizumabe.

Bevacizumabe: não houve efeito clinicamente significativo de bevacizumabe nos parâmetros farmacocinéticos de capecitabina ou seus metabólitos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30° Graus). Proteger da luz e umidade.

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O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

O manuseamento especial, utilizando equipamento apropriado e procedimentos de eliminação, deve ser tomado, uma vez que capecitabina é convertido in vivo ao agente citotóxico 5-fluoruracila (5-FU). Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as orientações locais.

150 mg e 500 mg: comprimido revestido na cor rosa, oblongo, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Doses recomendadas

Monoterapia

- Câncer de mama e colorretal

A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso.

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina é de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao docetaxel, 75 mg/m2, por infusão intravenosa durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com capecitabina.

No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de capecitabina é de 800 a 1.000 mg/m2 administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m2 duas vezes ao dia quando administrada continuamente (vide item “Resultados de eficácia”). A inclusão de agentes biológicos em um esquema de combinação não tem efeito sobre a dose inicial de capecitabina. O tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de capecitabina em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Capecitabina é administrado de acordo com a superfície corpórea. As tabelas a seguir mostram exemplos de cálculos da dose recomendada e da dose reduzida (vide item “Ajuste na dose durante o tratamento”), para uma dose inicial de 1.250 mg/m2 ou 1.000 mg/m2.

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Tabela 5. Cálculo da dose de capecitabina, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.250 mg/m2 de capecitabina

Tabela 6. Cálculo da dose padrão e dose reduzida de capecitabina, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.000 mg/m2 de capecitabina.

Geral : a toxicidade causada pela administração de capecitabina pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose de capecitabina (interrupção do tratamento ou redução da dose). Depois de reduzida, a dose não deve ser aumentada posteriormente.

No caso de toxicidades em que o médico considere que é improvável um agravamento ou risco de vida, o tratamento pode ser mantido com a mesma dose, sem redução ou interrupção.

Não são recomendadas modificações de dose para eventos adversos grau 1. A terapia com capecitabina deve ser interrompida se ocorrer reação adversa ao medicamento (RAM) grau 2 ou 3. Depois de solucionada a RAM ou que a sua intensidade for reduzida para grau 1, a terapia com capecitabina pode ser reiniciada com dose total ou conforme ajuste de dose descrito na Tabela 7. Em caso de RAM grau 4, a terapia deve ser descontinuada ou interrompida até que a RAM tenha sido solucionado ou diminuído para grau 1, quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose original. Os pacientes tratados com capecitabina devem ser informados sobre a necessidade de interromper o tratamento imediatamente se ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses de capecitabina não recebidas devido à toxicidade não são substituídas.

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Hematologia: os pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1,5 × 109/L e/ou com contagem de plaquetas < 100 × 109/L não devem ser tratados com capecitabina. Caso avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostrem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com capecitabina deve ser interrompido.

A tabela a seguir mostra as modificações de doses recomendadas após toxicidade relacionada a capecitabina

Tabela 7. Recomendação de redução de dose para capecitabina

Ao usar capecitabina em combinação com outros medicamentos, as modificações de dose de capecitabina devido à toxicidade devem ser efetuadas de acordo com a Tabela 7 e de acordo com a respectiva bula dos outros agentes.

No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento tanto para capecitabina como para outras medicações, a administração de todos os agentes deve ser postergada até que os requisitos para o reinício da administração de todos os fármacos sejam atendidos.

Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não sejam consideradas pelo médico como relacionadas ao capecitabina , deve-se continuar o tratamento com capecitabina e a dose do outro agente deve ser ajustada de acordo com a bula do produto.

Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro agente, o tratamento com capecitabina pode ser recomeçado quando os requisitos para o reinício forem atendidos.

Esta recomendação aplica-se a todas as indicações e todas as populações especiais.

A segurança e a eficácia de capecitabina em crianças e adolescentes (<18 anos) não foram estabelecidas.

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com outros agentes antineoplásicos, pacientes geriátricos (> 65 anos), comparados com pacientes mais jovens, tiver am mais reações adversas de grau 3 ou 4 e reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes geriátricos.

Em pacientes com insuficiência renal moderada [depuração de creatinina 30 – 50 mL/min (Cockroft e Gault)], na avaliação basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% para uma dose inicial de 1.250 mg/m2.

Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina 51 – 80 mL/min), não se recomendam ajustes da dose inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida do tratamento caso o paciente desenvolva uma reação adversa de grau 2, 3 ou 4, com subsequente ajuste de dose, como definido na Tabela 7 (vide também item “Farmacocinética em situações clínicas especiais”). Caso a depuração de creatinina calculada diminua durante o tratamento para um valor abaixo de 30 mL/min, capecitabina deve ser descontinuado. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.

Para os cálculos de dose, vide tabelas 5 e 6.

Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Porém, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens “Farmacocinética” e “Advertências e precauções”). Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

9. reações adversas

Experiência dos estudos clínicos

As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com a administração de capecitabina foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com capecitabina em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com capecitabina em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (> 1/10), comuns (> 5/100 e < 1/10) e incomuns (> 1/1.000 e < 1/100).

A Tabela 9 apresenta as reações adversas a medicamentos associadas ao uso de capecitabina em terapia combinada com diferentes regimes quimioterápicos em múltiplas indicações, além das já relatadas em monoterapia e/ou em maior frequência. O perfil de segurança foi similar em todas as indicações e terapias combinadas. Essas reações ocorreram em > 5% dos pacientes tratados com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Algumas das reações adversas são comumente observadas em tratamentos com quimioterápicos (como a neuropatia sensorial periférica com o uso de docetaxel ou oxaliplatina) ou com bevacizumabe (por exemplo, hipertensão); entretanto, uma exacerbação dos sintomas devida à terapia com capecitabina não pode ser excluída.

17

Frequências baseadas em todos os graus, exceto quando identificadas com o sinal +, que correspondem apenas a reações

adversas graus 3 e 4.

Reações de hipersensibilidade (2%) e isquemia/infarto do miocárdio (3%) foram comumente relatadas com o uso de capecitabina em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de capecitabina em monoterapia ou dos produtos combinados em monoterapia (ver informações de prescrição para produtos combinados).

A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes (no tratamento adjuvante de câncer colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou colorretal metastático), independentemente da relação com a terapia com capecitabina.

18

a As anormalidades laboratoriais foram classificadas de acordo com as categorias do sistema de classificação NCIC CTC.

As reações adversas listadas a seguir foram identificadas durante a experiência pós-comercialização com capecitabina, com base em relatos de casos espontâneos e casos da literatura. As reações adversas são listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos do MedDRA e a correspondente categoria de frequência para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 5/100 e < 1/10) e incomum (> 1/1.000 e < 1/100); raro (> 1/10.000 a < 1/1.000); muito raro (> 1/ 1.000 a < 1/100); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Frequência

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal aguda secundária à desidratação (vide item “5. Advertências e precauções”).

Rara

Distúrbios no sistema nervoso

Leucoencefalopatia tóxica

Desconhecida

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática, hepatite colestática

Muito rara

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Hipertriglice­ridemia

Desconhecida

Distúrbios no tecido subcutâneo e pele

Lúpus eritematoso cutâneo, reações cutâneas graves como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET), (vide item “5. Advertências e precauções”).

Muito rara

Distúrbios nos olhos

Estenose do ducto lacrimal, distúrbios de córnea incluindo ceratite

Muito rara

Distúrbios do sistema imune

Angioedema*

Desconhecida

*Este subtipo de reação de hipersensibilidade foi reportado durante a pós-comercialização.

No caso de exposição a comprimidos de capecitabina triturados ou cortados, foram relatadas as seguintes RAMs: irritação ocular, inchaço dos olhos, erupção cutânea, dor de cabeça, parestesia, diarreia, náuseas, irritação gástrica e vômitos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarreia, mucosite, irritação e sangramento gastrintestinal e depressão da medula óssea. A conduta médica em caso de superdose deve incluir as intervenções médicas de tratamento e suportes habituais, objetivando corrigir as manifestações clínicas presentes e prevenindo suas possíveis complicações.

LAQFA – LABORATÓRIO QUÍMICO-FARMACÊUTICO DA AERONÁUTICA

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

capecitabina

“Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”.

Agente citostático

Comprimidos revestidos de 150mg e 500mg. Embalagens contendo 60 e 120 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

Cada comprimido revestido de 150 mg contém:

capecitabina.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............150 mg

excipientes* qsp..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........1 com­. rev.

*celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 500 mg contém:

capecitabina.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............500 mg

excipientes*qsp­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 com. rev.

*celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Capecitabina é indicado para:

Câncer de mama

Capecitabina em combinação com docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica com antraciclina.

Capecitabina em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não seria indicada, como pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes que contenham antraciclina.

Capecitabina é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. Capecitabina demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV [5-fluoruracila mais Leucovorin® (ácido folínico)] no que se refere à sobrevida livre de doença. Embora nem Capecitabina nem a quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de doença, se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar esses resultados ao prescrever Capecitabina em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes C.

Capecitabina é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. A comparação entre Capecitabina em combinação com oxaliplatina e 5-FU/LV em combinação com oxaliplatina para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida não foi adequadamente estudada. Capecitabina combinado com oxaliplatina ou combinado com oxilaplatina e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Capecitabina também pode ser combinado com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha.

Capecitabina é indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que associado com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

2. resultados de eficácia

Monoterapia em câncer colorretal adjuvante

Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de capecitabina como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo X-ACT: M66001). Nesse estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® intravenoso (i.v.), seguido por 425 mg/m2 i.v. em bolu s de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas). Capecitabina foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em toda a população randomizada, as diferenças entre capecitabina e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 - 1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 - 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.1

Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante

Capecitabina em combinação com oxaliplatina (XELOX) para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi estudado em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes C) (estudo NO16968).2 Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com capecitabina (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana), em combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m2 durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram randomizados para bolus de 5-FU e Leucovorin®. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população com intenção de tratamento (ITT), XELOX mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para XELOX versus 5-FU/LV. XELOX mostrou uma tendência a sobrevida global superior, com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior no braço de terapia combinada de capecitabina com oxaliplatina (21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968.

Monoterapia em câncer colorretal metastático

Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III foram conduzidos para estudar o uso de capecitabina como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796). Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e Leucovorin® (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® i.v., seguido de 425 mg/m2 i.v. de 5-FU em bolus , nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).

Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (capecitabina ) versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); p< 0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias (capecitabina ) versus 144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (capecitabina ) versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).3,4

Terapia combinada no tratamento de primeira linha de câncer colorretal

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de capecitabina em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático.5 O es­tudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2 braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos diferentes de tratamento, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2×2 com 4 grupos distintos de tratamento, incluindo XELOX + placebo (P), FOLFOX-4 + P, XELOX + BV e FOLFOX-4 + BV. Os regimes de tratamento estão resumidos na tabela a seguir:

Tabela 1. Regimes de tratamento no estudo NO16966

3

A não inferioridade dos braços contendo XELOX comparado aos braços contendo FOLFOX-4, na comparação global, foi demonstrada nos termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população de pacientes elegível e na população com intenção de tratamento (ITT) (veja tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 no que se refere à sobrevida global. Uma comparação de XELOX + bevacizumabe versus FOLFOX-4 + bevacizumabe foi uma análise exploratória pré-especificada. Na comparação desse subgrupo de tratamento, XELOX + bevacizumabe foi similar a FOLFOX-4 + bevacizumabe no que se refere a sobrevida livre de progressão [razão de risco 1,01 (IC 97,5% 0,84, 1,22)]. O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na população com intenção de

tratamento foi 1,5 anos. Os dados provenientes de análises após um ano adicional do acompanhamento também foram incluídos na tabela a seguir.

*EPP = população de pacientes elegíveis; ** ITT = população com intenção de tratamento

Terapia combinada no tratamento de segunda linha de câncer colorretal

O estudo clínico NO16967 fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado estudou a utilização de capecitabina em combinação com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer colorretal metastático6. Nesse estudo, 627 pacientes com carcinoma colorretal metastático, e previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropimidina como terapia de primeira linha, foram randomizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4. Para o esquema de dose de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumabe), vide a Tabela 1, XELOX demonstrou ser não inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevida livre de progressão na população per-protocolo e na população com intenção de tratamento (vide a tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo da análise primária na população

com intenção de tratamento foi 2,1 anos. Os dados provenientes de uma análise após seis meses adicionais do acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

*PPP = população per-protocolo; **ITT = população com intenção de tratamento

Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2 braços) e do tratamento de segunda-linha (estudo NO16967) proporciona suporte adicional aos resultados de não inferioridade de XELOX versus FOLFOX-4, conforme obtido nos estudos individuais: a sobrevida livre do progressão na população per-protocolo [razão de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 193 dias (XELOX; 508 pacientes) versus 204 dias (FOLFOX-4; 500 pacientes). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG [razão de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17)] com uma mediana de SG de 468 dias (XELOX) versus 478 dias (FOLFOX-4).

Terapia combinada

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III estudou a utilização de capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado.7 Nesse estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento com capecitabina (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, por duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e cisplatina (80 mg/m2 em infusão de duas horas, a cada três semanas). Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m2 por dia, infusão contínua dos dias 1 ao 5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m2, em infusão no dia 1, a cada três semanas). O objetivo primário do estudo foi alcançado, capecitabina foi ao menos equivalente ao 5-FU em combinação com cisplatina no que se refere à sobrevida livre de progressão (análise realizada na população per-protocolo). O resultado da sobrevida global foi similar ao resultado da sobrevida livre de progressão (Tabela 4), ou seja, a combinação de capecitabina e cisplatina foi equivalente à combinação de 5-FU e cisplatina no que se refere à mediana de sobrevida global.

Tabela 4. Resumo dos resultados dos principais parâmetros de eficácia (PPP, Estudo ML17032)

Efeito do tratamento não ajustado em modelo proporcional de Cox.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de fase III, comparando capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com cisplatina em pacientes com câncer gástrico avançado foi conduzido para o tratamento de primeira linha de câncer gástrico avançado.8,9 Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2×2 para um dos quatro braços seguintes:

– ECF: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2, por infusão de duas horas, no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado por infusão contínua por meio de um acesso central).

– ECX: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus , no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2 como uma infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina (625 mg/m2, duas vezes por dia, continuamente).

– EOF: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 diariamente administrado por infusão contínua por meio de acesso central).

– EOX: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina (625 mg/m2, duas vezes ao dia, continuamente).

As análises de eficácia primária na população per-protocolo demonstraram a não inferioridade na sobrevida global para a capecitabina versus esquemas baseados no 5-FU (razão de risco 0,86, IC 95%: 0,80 a 0,99) e para a oxaliplatina versus esquemas baseados na cisplatina (razão de risco 0,92, IC 95%: 0,8 a 1,1). A sobrevida média global foi de 10,9 meses em esquemas baseados na capecitabina e 9,6 meses em esquemas com 5-FU. A sobrevida média global foi de 10,0 meses em esquemas baseados em cisplatina e 10,4 meses em esquemas baseados em oxaliplatina.

Capecitabina também tem sido usado em combinação com oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.10–12

Uma meta-análise de seis estudos clínicos (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) avaliou se capecitabina pode substituir 5-FU no câncer gastrintestinal­.13,14 A análi­se conjunta inclui 3.097 pacientes tratados com esquemas que continham capecitabina e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham 5-FU. A razão de risco para a sobrevida global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89 a 1,00, p = 0,0489), indicando que os esquemas que continham capecitabina são não inferiores aos esquemas que continham 5-FU.

Terapia combinada

Capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina foi estudado em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III. Nesse estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e docetaxel (75 mg/m2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). Um total de 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100 mg/m2, por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de 442 dias (capecitabina + docetaxel) versus 352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% (capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel isolado); p = 0,0058. O tempo até a progressão da doença ou morte foi superior no grupo tratado com a combinação capecitabina + docetaxel (p< 0,0001). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 186 dias (capecitabina + docetaxel) versus 128 dias (docetaxel isoladamente).15

Monoterapia

Dois estudos clínicos multicêntricos, de fase II foram conduzidos para determinar o uso de capecitabina em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após insucesso com um taxano e de regime quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais a terapia adicional com antraciclina não está indicada. Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana). Os índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A sobrevida mediana foi de 384 e de 373 dias.13, 16–18

1 Twelves C., Wong A., Nowacki M. P., Abt M., Burris H. III, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med; 352:2696–2704, 2005.

2 Haller DG, Cassidy J, Tabernero J, et al. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Presented at ASCO GI 2010 (abstract 284).

3 Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of Oral Capecitabine Versus Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin as First-Line Treatment in 605 Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase III Study. J Clin Oncol: 19:2282–2292, 2001.

4 Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Capecitabine Compared With Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Large Phase III Study. J Clin Oncol 19:4097–4106, 2001.

5 Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/fo­linic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26:2006–2012, 2008.

6 Rothenberg ML, Cox JV, Butts C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 5-fluorouracil/fo­linic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann Oncol 19:1720–1726, 2008.

7 Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cis­platin versus 5-fluorouracil/cis­platin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 20(4):666–73, 2009.

8 Sumpter K, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005;92:1976–1983 (CDS Vs 5.0)

9 Cunningham D, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Eng J Med 358:36–46, 2008.

10 Park YH, et al. Oxaliplatin and capecitabine combination chemotherapy for patients with advanced gastric carcinoma: A pilot study results. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:357S, Abstract 4199 (CDS Vs 5.0)

11 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer 2006;94(7):959–963 (CDS Vs 5.0)

12 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. ASCO Annual Meeting, Atlanta, Georgia, 02–06 June 2006. Poster associated with Abstract 4079 (CDS Vs 5.0)

13 Meta-analysis of trials comparing capecitabine versus 5-FU in gastrointestinal malignancies. (CDS Vs 6.0)

14 Cassidy J, Rothenberg M, Saltz L, et al. Efficacy of capecitabine vs. 5-FU in colorectal and gastric cancer: Meta-analysis of survival in 6 clinical trials. ASCO GI 2008 (abstract 340).

15 O’Shaughnessy J, Miles D, VukeljaS, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in antracycline pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results. J Clin Oncol 20:2812–23, 2002.

16 Griffin T. and Burger H-U. An open-label randomized phase II study comparing the efficacy and safety of continuous therapy with capecitabine, intermittent therapy with capecitabine and intermittent therapy with capecitabine in combination with oral leucovorin as first line therapy in patients with advanced and/or metastatic colorectal carcinoma. (Protocol SO14797). Research Report N-139265, October 28, 1997 (CDS Vs 1.1)

17 Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17:485–493, 1999.

18. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92:1759–68, 2001.

3. características farmacológicas

A capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um agente citotóxico tumor ativado e tumor seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro ; in vivo, no entanto, é sequencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por sua vez, é posteriormente metabolizada. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (dThdPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos tumorais. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (n = 8), a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal.

Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina fosforilase maior [capaz de converter 5'-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais correspondentes.

Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano à célula por meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato N5–10-metileno-tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. A timidilato é a precursora necessária do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência desse composto pode inibir a divisão celular. Além disso, as enzimas nucleares de transcrição podem 7

incorporar FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese proteica.

Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguida da extensa conversão nos metabólitos, 5’-desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém, com mínimo efeito sobre as áreas sob a curva (AUC) do 5’-DFUR e de seu metabólito subsequente, 5-FU. No décimo quarto dia de administração, após a ingestão de alimento, com a dose de 1.250 mg/m2, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax em pg/mL) para a capecitabina, 5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU e FBAL (a-fluoro-P-alanina, metabólito inativo do 5-FU) foram 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46, respectivamente. Os tempos para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmáx em horas) foram 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os valores da AUCo—mem pg*h/mL foram 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3.

Estudos realizados com plasma humano in vitro determinaram que as ligações da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR e 5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e 10%, respectivamente.

A capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é convertida a seguir em 5’-DFUR pela da citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e nos tecidos tumorais.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A AUC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela observada após a administração intravenosa em bolus de 5-FU (dose de 600 mg/m2). Os metabólitos da capecitabina tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para anabólitos de 5-FU (vide item “Farmacodinâmica”).

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido 5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e a-fluoro-P-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa.

As meias-vidas de eliminação (t/2 em horas) da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foram 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi avaliada em uma faixa de dose de 502 a 3.514 mg/m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, do 5’-DFCR e 5’-DFUR medidos nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi de 30% a 35% maior no dia 14, mas não aumentou nos dias seguintes (dia 22). Com doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU.

Após administração oral, os metabólitos da capecitabina são recuperados principalmente na urina, cerca de 95,5% da dose. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada. Aproximadamente 3% da dose administrada é excretada na urina como fármaco inalterado.

Em estudos fase I, não foram demonstrados efeitos de capecitabina sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (Cmáx e AUC), assim como nenhum efeito foi observado do docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5’-DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).

A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com capecitabina , na dose de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia. Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico, Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Nenhum efeito clinicamente significativo foi observado na bioativação e farmacocinética da capecitabina em pacientes portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas (vide item “Instruções especiais de dose”).

Nenhum estudo formal de farmacocinética foi realizado e nenhum dado farmacocinético populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e insuficiência renal leve a grave, não há evidência de efeito da depuração de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e de 5-FU. Foi constatada que a depuração de creatinina influencia a exposição sistêmica ao 5’-DFUR (35% de aumento da AUC, quando a depuração de creatinina 8 capecitabina_ma­i2021_VPSc01

diminui em 50%) e ao FBAL (aumento de 114% da AUC, quando a depuração creatinina diminui em 50%). O FBAL é um metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5’-DFUR é um precursor direto do 5-FU (vide itens “Instruções especiais de dose”).

População geriátrica com base na análise farmacocinética da população, incluindo pacientes com idades de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes com idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na farmacocinética do 5’-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (20% no aumento da idade resultou em 15% de aumento na AUC do FBAL). Esse aumento provavelmente é devido à alteração na função renal (vide item anterior “Insuficiência renal”).

Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455 pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes negros (4,4%) e 28 pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças quanto à farmacocinética da capecitabina entre pacientes negros e brancos.

Segurança não-clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos conduzidos em ratos não revelaram nenhuma evidência de potencial carcinogênico para capecitabina.

Capecitabina não se mostrou mutagênico in vitro para bactérias (teste de Ames) ou para células de mamíferos (ensaio de mutação do gene V79/HPRT de hamster chinês). Entretanto, semelhantemente a outros análogos de nucleosídeos (isto é, 5-FU), capecitabina foi clastogênico em linfócitos humanos (in vitro) e uma tendência positiva foi observada em testes do micronúcleo de medula óssea de camundongo (in vivo).

A administração oral de capecitabina em fêmeas de camundongo prenhes durante o período de organogênese na dose de 198 mg/kg/dia causou malformações e letalidade dos embriões. Em estudos farmacocinéticos separados, esta dose em camundongos produziu valores de AUC e 5’ -DFUR que foram aproximadamente 0,2 vezes os valores de AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada. A administração via oral de capecitabina em macacas prenhes durante o período de organogênese na dose de 90 mg/kg/dia, causou letalidade fetal. Esta dose produziu valores de AUC de 5’ -DFUR que foram aproximadamente 0,6 vezes os valores de AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada.

Em estudo de fertilidade e desempenho reprodutivo geral em camundongos, doses orais de 760 mg/kg/dia apresentaram efeito sobre o estro e, consequentemente, causaram a redução da fertilidade feminina. Nos camundongos que engravidaram, nenhum feto sobreviveu a essa dose. A perturbação no estro foi reversível. Nos machos, esta dose causou alterações degenerativas nos testículos, incluindo redução no número de espermatócitos e espermátides. Em estudos farmacocinéticos, esta dose produziu valores de AUC de 5’- DFUR cerca de 0,7 vezes os valores correspondentes em pacientes aos quais foi administrada a dose diária recomendada.

4. contraindicações

Capecitabina está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer excipientes da fórmula do produto.

Capecitabina está contraindicado a pacientes que apresentam história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à fluoruracila.

Capecitabina está contraindicado em pacientes com ausência completa de atividade enzimática de DPD (diidropirimidina desidrogenase).

Capecitabina não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Interações medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

5. advertências e precauções

Geral : Os pacientes tratados com capecitabina devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria das reações adversas é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários.

Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações, como a oxaliplatina.

Diarreia : capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos.

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Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada (vide item “Posologia e modo de usar”).

Desidratação : a desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de falência renal foram reportados nessas situações (vide item “Reações adversas”).

Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com capecitabina deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para a reação adversa que causou a desidratação (vide item “Posologia e modo de usar”).

Deficiência de DPD: uma toxicidade grave, inesperada e rara (por exemplo, estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5-FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD), uma enzima envolvida na degradação do fluorouracil. Pacientes com certas mutações homozigóticas ou certos componentes mutacionais heterozigotos no locus do gene DPYD que causam ausência completa ou quase completa da atividade da DPD, apresentam o maior risco de reações adversas graves, com risco à vida ou fatais, causadas pelo fluorouracil. Estes pacientes não devem ser tratados com capecitabina. Nenhuma dose provou ser segura para pacientes com ausência completa da atividade da DPD. Pacientes com determinadas variantes heterozigóticas do DPYD (por exemplo, variante DPYD*2A) que podem causar deficiência parcial da DPD apresentaram risco aumentado de toxicidade grave quando tratados com capecitabina. Para pacientes com deficiência parcial da DPD em que os benefícios da capecitabina são considerados superiores aos riscos (tendo em conta a aplicabilidade de um regime quimioterapêutico alternativo à fluoropirimidina), o tratamento deve ser feito com extremo cuidado, inicialmente com uma redução substancial da dose e subsequente acompanhamento frequente e ajuste de dose de acordo com a toxicidade. O teste para a deficiência da DPD deve ser considerado com base na disponibilidade local e diretrizes atuais. Em pacientes com deficiência não detectada de DPD tratados com capecitabina, bem como pacientes com resultados negativos para variações específicas do DPYD, pode ocorrer toxicidade com risco à vida que se manifesta como superdose. Em caso de toxicidade aguda de grau 2–4, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. A descontinuação permanente deve ser considerada com base na avaliação clínica inicial, duração e gravidade da toxicidade observada (vide item “Superdose”).

Precauções : O espectro da cardiotoxicidade observado com capecitabina é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográ­ficas. Essas reações adversas podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana.

Capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET) (vide item “Reações adversas – Pós-comercialização”). Capecitabina deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com capecitabina.

Capecitabina pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem capecitabina em monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias). Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente.

O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/pa­restesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais.

Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de capecitabina deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem ser diminuídas (vide item “Posologia e modo de usar”). Quando capecitabina e cisplatina são usados em combinação, o uso de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento sintomático ou tratamento profilático secundário da síndrome mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o uso de vitamina B6 pode diminuir a eficácia da cisplatina. Há evidências que dexpantenol é efetivo na profilaxia da síndrome mão-pé em pacientes em tratamento com capecitabina.

Capecitabina pode induzir hiperbilirrubi­nemia. A administração de capecitabina deve ser interrompida caso as elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores que o limite superior de normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao tratamento 2,5 vezes acima do limite superior de normalidade. O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir para < 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as transaminases hepáticas diminuírem para < 2,5 vezes o limite superior de normalidade.

Deve-se ter cuidado quando capecitabina é co-administrada com medicamentos que são metabolizados pelo citocromo P450, isoenzima 2C9, como por exemplo, varfarina ou fenitoína.

Pacientes que tomam anticoagulantes orais derivados da cumarina concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de 10

anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína (vide intem “Interações medicamentosas”).

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de capecitabina sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Capecitabina tem influência moderada na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a ter preocupação ao dirigir veículos ou operar máquinas se ocorrerem reações adversas ao medicamento (RAMs) como tonturas, fadiga e/ou náusea durante o tratamento com capecitabina (vide item “Reações Adversas”).

Populações especiais

Fertilidade, gravidez e lactação

Fertilidade

Com base em evidências de estudos em animais, capecitabina pode prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo (vide item “Toxicidade reprodutiva”).

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com capecitabina. Um método contraceptivo eficaz deve ser usado durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de capecitabina. Se a paciente engravidar durante o tratamento com capecitabina, o potencial risco para o feto deve ser explicado.

Homens

Com base nos resultados de toxicidade genética, pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de capecitabina.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de capecitabina ; porém, com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas de capecitabina , presume-se que capecitabina possa gerar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.

Em estudos sobre a toxicidade na reprodução em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas.

A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. Capecitabina não deve ser utilizado durante a gravidez (vide item “Toxicidade reprodutiva”). Se capecitabina for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser advertida sobre o risco potencial para o feto.

Não se tem conhecimento se capecitabina é excretado no leite humano. Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de capecitabina na produção de leite ou sua presença no leite materno humano. Em um estudo com administração de dose única de capecitabina em ratas lactantes, uma quantidade significante de metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. Tendo em vista que o potencial dano para o lactente é desconhecido, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com capecitabina e por 2 semanas após a última dose.

A segurança e eficácia de capecitabina em pacientes pediátricos menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: a incidência de toxicidade gastrointestinal foi similar entre pacientes com câncer colorretal metastático com idade entre 60 – 79 anos utilizando capecitabina em monoterapia e a população em geral. Em pacientes com 80 anos de idade ou mais, uma porcentagem maior apresentou eventos adversos gastrointestinais reversíveis grau 3 ou 4 como diarreia, náusea e vômito (vide item “Posologia e modo de usar”). Quando capecitabina foi utilizado em combinação com outros agentes, pacientes geriátricos (> 65 anos) apresentaram mais RAMs grau 3 e 4 e RAMs que levaram à descontinuação do que pacientes mais jovens. Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais tratados com capecitabina em combinação com docetaxel demonstrou um aumento na incidência de RAMs relacionados ao tratamento grau 3 e 4, RAMs graves relacionados ao tratamento e descontinuação prematura do tratamento devido a RAMs quando comparado a pacientes com menos de 60 anos de idade.

Insuficiência renal: capecitabina deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da função renal. Como observado com 5-FU, a incidência de RAMs relacionados ao tratamento graus 3 ou 4 foi maior em

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pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 – 50 mL/min). (vide item “Posologia e modo de usar”)

Insuficiência hepática: pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados com cautela quando capecitabina é administrado. O efeito da insuficiência hepática não relacionada a metástases no fígado ou insuficiência hepática grave em pacientes utilizando capecitabina não é conhecido (vide itens “Farmacocinética” e “Posologia e modo de usar”).

Até o momento, não há informações de que capecitabina (capecitabina) possa causar doping.

6. interações medicamentosas

Anticoagulantes cumarínicos: parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que utilizavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de capecitabina. Em um estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, capecitabina aumentou em 57% a AUC da S-varfarina, com um aumento de 91% no valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por capecitabina. Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente (vide item “Advertências e Precauções”).

Substratos do citocromo P450 2C9: não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando capecitabina for coadministrado com esses fármacos.

Fenitoína: o aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante com capecitabina. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do CYP isoenzima 2C9 pela capecitabina. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Interação fármaco/alimento: em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a tomar capecitabina até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na administração com alimentos, recomenda-se que capecitabina seja administrado com alimentos.

Antiácidos: o efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de capecitabina foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de capecitabina e do metabólito 5'-DFCR; não houve nenhum efeito nos três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).

Leucovorin® (ácido folínico): foi investigado o efeito de Leucovorin® sobre a farmacocinética de capecitabina em pacientes com câncer. Leucovorin® não tem nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito sobre a farmacodinâmica de capecitabina , que pode ter sua toxicidade aumentada por Leucovorin®.

Sorivudina e análogos: foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação acarreta aumento da toxicidade das fluoropirimidinas, que é potencialmente fatal. Portanto, capecitabina não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Contraindicações”). Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos relacionados, como a brivudina, e o início da terapia com capecitabina.

Oxaliplatina: não houve diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus metabólitos, livres de platina ou platina total quando capecitabina e oxaliplatina foram administradas em combinação, com ou sem bevacizumabe.

Bevacizumabe: não houve efeito clinicamente significativo de bevacizumabe nos parâmetros farmacocinéticos de capecitabina ou seus metabólitos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30° Graus). Proteger da luz e umidade.

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O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

O manuseamento especial, utilizando equipamento apropriado e procedimentos de eliminação, deve ser tomado, uma vez que capecitabina é convertido in vivo ao agente citotóxico 5-fluoruracila (5-FU). Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as orientações locais.

150 mg e 500 mg: comprimido revestido na cor rosa, oblongo, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Doses recomendadas

Monoterapia

- Câncer de mama e colorretal

A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso.

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina é de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao docetaxel, 75 mg/m2, por infusão intravenosa durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com capecitabina.

No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de capecitabina é de 800 a 1.000 mg/m2 administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m2 duas vezes ao dia quando administrada continuamente (vide item “Resultados de eficácia”). A inclusão de agentes biológicos em um esquema de combinação não tem efeito sobre a dose inicial de capecitabina. O tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de capecitabina em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Capecitabina é administrado de acordo com a superfície corpórea. As tabelas a seguir mostram exemplos de cálculos da dose recomendada e da dose reduzida (vide item “Ajuste na dose durante o tratamento”), para uma dose inicial de 1.250 mg/m2 ou 1.000 mg/m2.

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Tabela 5. Cálculo da dose de capecitabina, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.250 mg/m2 de capecitabina

Tabela 6. Cálculo da dose padrão e dose reduzida de capecitabina, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.000 mg/m2 de capecitabina.

Geral : a toxicidade causada pela administração de capecitabina pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose de capecitabina (interrupção do tratamento ou redução da dose). Depois de reduzida, a dose não deve ser aumentada posteriormente.

No caso de toxicidades em que o médico considere que é improvável um agravamento ou risco de vida, o tratamento pode ser mantido com a mesma dose, sem redução ou interrupção.

Não são recomendadas modificações de dose para eventos adversos grau 1. A terapia com capecitabina deve ser interrompida se ocorrer reação adversa ao medicamento (RAM) grau 2 ou 3. Depois de solucionada a RAM ou que a sua intensidade for reduzida para grau 1, a terapia com capecitabina pode ser reiniciada com dose total ou conforme ajuste de dose descrito na Tabela 7. Em caso de RAM grau 4, a terapia deve ser descontinuada ou interrompida até que a RAM tenha sido solucionado ou diminuído para grau 1, quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose original. Os pacientes tratados com capecitabina devem ser informados sobre a necessidade de interromper o tratamento imediatamente se ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses de capecitabina não recebidas devido à toxicidade não são substituídas.

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Hematologia: os pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1,5 × 109/L e/ou com contagem de plaquetas < 100 × 109/L não devem ser tratados com capecitabina. Caso avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostrem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com capecitabina deve ser interrompido.

A tabela a seguir mostra as modificações de doses recomendadas após toxicidade relacionada a capecitabina

Tabela 7. Recomendação de redução de dose para capecitabina

Ao usar capecitabina em combinação com outros medicamentos, as modificações de dose de capecitabina devido à toxicidade devem ser efetuadas de acordo com a Tabela 7 e de acordo com a respectiva bula dos outros agentes.

No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento tanto para capecitabina como para outras medicações, a administração de todos os agentes deve ser postergada até que os requisitos para o reinício da administração de todos os fármacos sejam atendidos.

Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não sejam consideradas pelo médico como relacionadas ao capecitabina , deve-se continuar o tratamento com capecitabina e a dose do outro agente deve ser ajustada de acordo com a bula do produto.

Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro agente, o tratamento com capecitabina pode ser recomeçado quando os requisitos para o reinício forem atendidos.

Esta recomendação aplica-se a todas as indicações e todas as populações especiais.

A segurança e a eficácia de capecitabina em crianças e adolescentes (<18 anos) não foram estabelecidas.

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com outros agentes antineoplásicos, pacientes geriátricos (> 65 anos), comparados com pacientes mais jovens, tiver am mais reações adversas de grau 3 ou 4 e reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes geriátricos.

Em pacientes com insuficiência renal moderada [depuração de creatinina 30 – 50 mL/min (Cockroft e Gault)], na avaliação basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% para uma dose inicial de 1.250 mg/m2.

Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina 51 – 80 mL/min), não se recomendam ajustes da dose inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida do tratamento caso o paciente desenvolva uma reação adversa de grau 2, 3 ou 4, com subsequente ajuste de dose, como definido na Tabela 7 (vide também item “Farmacocinética em situações clínicas especiais”). Caso a depuração de creatinina calculada diminua durante o tratamento para um valor abaixo de 30 mL/min, capecitabina deve ser descontinuado. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.

Para os cálculos de dose, vide tabelas 5 e 6.

Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Porém, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens “Farmacocinética” e “Advertências e precauções”). Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

9. reações adversas

Experiência dos estudos clínicos

As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com a administração de capecitabina foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com capecitabina em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com capecitabina em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (> 1/10), comuns (> 5/100 e < 1/10) e incomuns (> 1/1.000 e < 1/100).

A Tabela 9 apresenta as reações adversas a medicamentos associadas ao uso de capecitabina em terapia combinada com diferentes regimes quimioterápicos em múltiplas indicações, além das já relatadas em monoterapia e/ou em maior frequência. O perfil de segurança foi similar em todas as indicações e terapias combinadas. Essas reações ocorreram em > 5% dos pacientes tratados com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Algumas das reações adversas são comumente observadas em tratamentos com quimioterápicos (como a neuropatia sensorial periférica com o uso de docetaxel ou oxaliplatina) ou com bevacizumabe (por exemplo, hipertensão); entretanto, uma exacerbação dos sintomas devida à terapia com capecitabina não pode ser excluída.

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Frequências baseadas em todos os graus, exceto quando identificadas com o sinal +, que correspondem apenas a reações

adversas graus 3 e 4.

Reações de hipersensibilidade (2%) e isquemia/infarto do miocárdio (3%) foram comumente relatadas com o uso de capecitabina em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de capecitabina em monoterapia ou dos produtos combinados em monoterapia (ver informações de prescrição para produtos combinados).

A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes (no tratamento adjuvante de câncer colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou colorretal metastático), independentemente da relação com a terapia com capecitabina.

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a As anormalidades laboratoriais foram classificadas de acordo com as categorias do sistema de classificação NCIC CTC.

As reações adversas listadas a seguir foram identificadas durante a experiência pós-comercialização com capecitabina, com base em relatos de casos espontâneos e casos da literatura. As reações adversas são listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos do MedDRA e a correspondente categoria de frequência para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 5/100 e < 1/10) e incomum (> 1/1.000 e < 1/100); raro (> 1/10.000 a < 1/1.000); muito raro (> 1/ 1.000 a < 1/100); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Frequência

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal aguda secundária à desidratação (vide item “5. Advertências e precauções”).

Rara

Distúrbios no sistema nervoso

Leucoencefalopatia tóxica

Desconhecida

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática, hepatite colestática

Muito rara

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Hipertriglice­ridemia

Desconhecida

Distúrbios no tecido subcutâneo e pele

Lúpus eritematoso cutâneo, reações cutâneas graves como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET), (vide item “5. Advertências e precauções”).

Muito rara

Distúrbios nos olhos

Estenose do ducto lacrimal, distúrbios de córnea incluindo ceratite

Muito rara

Distúrbios do sistema imune

Angioedema*

Desconhecida

*Este subtipo de reação de hipersensibilidade foi reportado durante a pós-comercialização.

No caso de exposição a comprimidos de capecitabina triturados ou cortados, foram relatadas as seguintes RAMs: irritação ocular, inchaço dos olhos, erupção cutânea, dor de cabeça, parestesia, diarreia, náuseas, irritação gástrica e vômitos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarreia, mucosite, irritação e sangramento gastrintestinal e depressão da medula óssea. A conduta médica em caso de superdose deve incluir as intervenções médicas de tratamento e suportes habituais, objetivando corrigir as manifestações clínicas presentes e prevenindo suas possíveis complicações.