Bula do profissional da saúde - BYCAL ACCORD FARMACÊUTICA LTDA
(bicalutamida)
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
Comprimidos revestidos de 50 mg em embalagens com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
Cada comprimido revestido contém: bicalutamida................................................................................................................................................... 50 mg
Excipientes: lactose monohidratada, amidoglicolato de sódio, hipromelose, estearato de magnésio, povidona, dióxido de titânio, polietilenoglicol.
I.INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. indicações
1. indicaçõesCâncer de próstata metastático
– Tratamento de câncer de próstata avançado em combinação com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou castração cirúrgica (orquiectomia).
– Tratamento de câncer de próstata metastático em pacientes para os quais a castração cirúrgica (orquiectomia) ou medicamentosa não está indicada ou não é aceitável.
– Tratamento de câncer de próstata não metastático localmente avançado em pacientes para os quais o tratamento hormonal imediato é indicado.
2. resultados de eficácia
2. resultados de eficáciaA eficácia de Bycal 150 mg ao dia como tratamento para pacientes com câncer de próstata localizado ou localmente avançado (T1 – T4, com ou sem comprometimento linfonodal, M0) foi avaliada em uma análise combinada de três estudos controlados com placebo em 8113 pacientes, onde o fármaco foi administrado como terapia hormonal imediata ou como adjuvante à terapia de intenção curativa. Na análise global, o tratamento com bicalutamida 150 mg ao dia foi associado à diminuição significativa do risco de progressão de doença e desenvolvimento de metástases ósseas, não sendo observada diferença na sobrevida. Em adição a esta primeira análise, foram realizadas análises de subgrupo. Em termos de sobrevida livre de progressão, houve um benefício significativo para pacientes com doença localmente
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avançada, entretanto, não foram vistos benefícios significativos para pacientes com doença localizada. Em termos de sobrevida para pacientes com doença localizada que receberam a dose de 150 mg de bicalutamida imediatamente (observação vigilante), houve uma tendência de diminuição da sobrevida, comparado com pacientes com placebo. Para os pacientes com doença localmente avançada, houve uma tendência de melhora da sobrevida com bicalutamida 150 mg ao dia, comparado com placebo. Observou-se uma melhora da sobrevida em pacientes com doença localmente avançada que receberam bicalutamida 150 mg ao dia como terapia adjuvante à radioterapia. Não houve diferença significativa de sobrevida no grupo de pacientes que receberam a dose de 150 mg de bicalutamida adjuvante à prostatectomia radical como terapia primária1,2,3.
Em um programa separado, a eficácia de 150 mg ao dia de bicalutamida para o tratamento de pacientes com câncer de próstata localmente avançado não-metastático, para os quais terapia hormonal imediata é indicada, foi demonstrada em uma análise combinada de dois estudos, os quais envolveram 480 pacientes portadores de câncer de próstata não-metastático (M0) e não tratados previamente. Este estudo mostrou que não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida [RR = 1,05 (IC 0,81 a 1,36) p=0,699] ou no tempo para progressão de doença [RR =1,20 (IC 0,96 a 1,51) p=0,107], quando a taxa de mortalidade era de 56%, comparando-se 150 mg ao dia de bicalutamida e castração. Houve uma tendência a favor de 150 mg ao dia de bicalutamida, comparado à castração, em termos de qualidade de vida, com benefícios estatisticamente significativos para interesse sexual (p=0,029) e atividade física (p=0,046) em pacientes avaliáveis4.
A eficácia de 150 mg ao dia de bicalutamida para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático foi demonstrada em uma análise combinada de dois estudos com 805 pacientes com doença metastática (M1) e sem tratamento anterior. A dosagem de 150 mg ao dia de bicalutamida demonstrou ser inferior à castração em termos de sobrevida (RR = 1,30, p=0,0246), quando a taxa de mortalidade era de 43%, embora a diferença numérica no tempo estimado para óbito tenha sido de apenas 42 dias (6 semanas). Houve tendência geral a favor de bicalutamida na dose diária de 150 mg em relação à qualidade de vida, com vantagens estatisticamente significativas para o interesse sexual (p=0,041) e a capacidade física (p=0,032) em pacientes avaliáveis. A análise da resposta subjetiva mostrou vantagem significativa a favor de 150 mg ao dia de bicalutamida, demonstrando melhor controle dos sintomas que a castração (p=0,046)5.
Os resultados da análise combinada dos dois outros estudos comparando bicalutamida em monoterapia com o bloqueio androgênico combinado (contendo aproximadamente 93% e 50% de pacientes M1) mostrou tendência de vantagem para 150 mg ao dia de bicalutamida, em relação à sobrevida [HR 0,858 (IC 0,61 a 1,20), p=0,37].
1. McLeod DG, See WA, Klimberg I, Gleason D, Chodak G, Montie J, Bernstein G, Morris C, Armstrong J. The bicalutamide 150 mg early prostate cancer program: findings of the North American trial at 7.7-year median followup. J Urol. 2006 Jul;176(1):75–80.
2. Wirth MP, See WA, McLeod DG, Iversen P, Morris T, Carroll K; Casodex Early Prostate Cancer Trialists Group. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results
from the second analysis of the early prostate cancer program at median followup of 5.4 years. J Urol. 2004 Nov;172(5 Pt 1):1865–70.
3. Iversen P, Johansson JE, Lodding P, Kylmâlâ T, Lundmo P, Klarskov P, Tammela TL, Tasdemir I, Morris T, Armstrong J; Scandinavian Prostate Cancer Group. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care for patients with early non-metastatic prostate cancer: updated results from the Scandinavian Prostate Cancer Period Group-6 Study after a median follow-up period of 7.1 years. Scand J Urol Nephrol. 2006;40(6):441–52.
4. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, Anderson JB, Van Poppel H, Tammela TL, Chamberlain M, Carroll K, Melezinek I. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow up. J Urol. 2000 Nov;164(5):1579–82.
5. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, Anderson JB, Baert L, Tammela T, Chamberlain M, Webster A, Blackledge G. A randomised comparison of ‚Casodex‘ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer Eur Urol. 1998;33(5):447–56.
3. características farmacológicas
3. características farmacológicasPropriedades Farmacodinâmicas
A bicalutamida é um antiandrogênio não-esteroidal, destituído de qualquer outra atividade endócrina. Ela se liga aos receptores androgênicos sem ativar a expressão gênica e, assim, inibe o estímulo androgênico. A regressão dos tumores prostáticos resulta dessa inibição. Clinicamente, a descontinuação de Bycal pode resultar na síndrome de retirada do antiandrógeno em alguns pacientes.
A bicalutamida é um racemato, sendo que sua atividade antiandrogênica é quase que exclusivamente atribuída ao enantiômero-R.
A bicalutamida é bem absorvida após administração oral de Bycal. Não há evidência de efeito clinicamente relevante dos alimentos sobre sua biodisponibilidade.
O enantiômero-S de bicalutamida é rapidamente depurado em relação ao enantiômero-R, sendo que a meia-vida de eliminação plasmática deste último é de aproximadamente uma semana. Com a administração diária de Bycal, o enantiômero-R se acumula cerca de 10 vezes no plasma, como consequência de sua longa meia-vida.
Concentrações plasmáticas de equilíbrio de aproximadamente 9 mcg/mL e 22 mcg/mL do enantiômero-R foram observadas durante administrações diárias de bicalutamida 50 mg e 150 mg respectivamente. No estado de equilíbrio, o enantiômero-R predominantemente ativo representa 99% dos enantiômeros totais circulantes. A farmacocinética do enantiômero-R não é afetada pela idade, por comprometimento renal ou comprometimento hepático leve a moderado. Existem evidências de que em indivíduos com comprometimento hepático grave o enantiômero-R é eliminado mais lentamente do plasma.
Bicalutamida possui alta taxa de ligação às proteínas (racemato 96% e R-bicalutamida > 99,6%) e é extensivamente metabolizado (oxidação e glicuronidação). Seus metabólitos são eliminados pelos rins e bile em proporções aproximadamente iguais.
Em um estudo clínico, a concentração mediana de R-bicalutamida no sêmen de homens tratados com bicalutamida 150 mg ao dia foi de 4,9 mcg/mL. A quantidade de bicalutamida potencialmente transferida às parceiras durante o coito é menor e equivale a aproximadamente 0,3 mcg /kg. Isto está abaixo do requerido para indução de alterações na prole de animais de laboratório.
Dentro de quatro semanas após o início do tratamento com bicalutamida em monoterapia, ocorre um aumento nos níveis do hormônio luteinizante e de testosterona, combinado com uma queda nos níveis de antígeno prostático específico (PSA), consistentes com o bloqueio dos receptores de andrógenos. No entanto, a queda máxima dos níveis de PSA não deve ocorrer antes de três meses após o início da terapia.
A bicalutamida é um antiandrogênio potente e uma indutora da enzima oxidase de função mista em animais. Alterações nos órgãos-alvo, incluindo indução de tumores em animais, estão relacionadas com essas atividades. A indução enzimática não foi observada em humanos. A atrofia dos túbulos seminíferos dos testículos é um efeito de classe previsto para os antiandrogênios e tem sido observada em todas as 6 espécies examinadas. Em um estudo de 6 meses com ratos, a reversão da atrofia testicular ocorreu 4 meses após a finalização da medicação (em doses de aproximadamente 1,5 ou 0,6 vezes as concentrações terapêuticas humanas nas doses recomendadas de 50 mg ou 150 mg, respectivamente). Em um estudo de 12 meses com ratos, não se observou qualquer recuperação em 24 semanas após a finalização da medicação (em doses de aproximadamente 2 ou 0,9 vezes as concentrações humanas nas doses recomendadas de 50 mg ou 150 mg, respectivamente). Após 12 meses de doses repetidas em cães (em doses de aproximadamente 7 ou 3 vezes as concentrações terapêuticas humanas nas doses humanas recomendadas de 50 mg ou 150 mg, respectivamente), a incidência de atrofia testicular foi a mesma nos cães medicados e nos controles, após o período de recuperação de 6 meses. Em um estudo de fertilidade (em doses de aproximadamente 1,5 ou 0,6 vezes as concentrações terapêuticas humanas na dose humana recomendada de 50 mg ou 150 mg, respectivamente), os ratos machos tiveram um tempo aumentado de acasalamento bem-sucedido imediatamente após 11 semanas de medicação; a reversão foi observada após 7 semanas sem a medicação.
4. contraindicações
Bycal é contraindicado em caso de hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes.
Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.
Bycal é contraindicado para uso por mulheres e não deve ser acministrado em mulheres grávidas.
Bycal é contraindicado durante a amamentação.
Categoria de risco na gravidez: X.
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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
5. advertências e precauções
A bicalutamida é extensamente metabolizada pelo fígado. Os dados sugerem que a sua eliminação pode ser mais lenta em indivíduos com comprometimento hepático grave e o que pode levar a um aumento do acúmulo de bicalutamida. Portanto, Bycal deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave.
Controles periódicos de função hepática devem ser considerados face à possibilidade de alterações.
Alterações hepáticas graves e insuficiência hepática foram raramente observadas com bicalutamida e casos fatais foram reportados. Se as alterações forem graves, a terapia deve ser descontinuada.
Foi observada uma redução na tolerância à glicose em homens recebendo agonistas LHRH. Essa redução pode manifestar-se como diabetes ou perda do controle glicêmico em pacientes com diabetes pré-existente. Assim, a glicose sanguínea de pacientes que recebem Bycal em combinação com agonistas LHRH deve ser monitorada.
A terapia de privação de andrógeno pode prolongar o intervalo QT, embora uma relação causal com bicalutamida não tenha sido estabelecida. Em pacientes com histórico ou que possuem fatores de risco para o prolongamento QT e pacientes que recebem concomitantemente medicamentos que podem prolongar o intervalo QT, os médicos devem avaliar a razão de risco benefício, incluindo potencial para Torsade de Pointes antes de iniciar o uso de Bycal.
A terapia antiandrogênica pode causar alterações morfológicas nos espermatozoides. Apesar do efeito da bicalutamida na morfologia do espermatozoide não ter sido avaliado e, tampouco tais alterações tenham sido relatadas por pacientes que tenham recebido bicalutamida, os pacientes e/ou suas parceiras devem seguir adequada contracepção durante e por 130 dias após o tratamento com Bycal.
A potenciação dos efeitos de anticoagulantes cumarínicos foi relatada em pacientes que receberam a terapia concomitante com bicalutamida, o que pode resultar em aumento do tempo de protrombina (TP) e da Razão Normalizada Internacional (RNI). Alguns casos têm sido associados a risco de sangramento. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa do TP / RNI e deve ser considerado o ajuste da dose do anticoagulante (ver itens
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: foi relatada sonolência durante o tratamento com bicalutamida e os pacientes que apresentam esses sintomas devem ter cuidado ao dirigir automóveis ou operar máquinas.
Este medicamento contém lactose, portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com intolerância a lactose.
Fertilidade : foi observado um comprometimento reversível da fertilidade masculina em estudos com animais
subitem Dados de segurança pré- clínica ). Um período de subfertilidade ou infertilidade deve ser assumido no homem.
6. interações medicamentosas
Não há evidência de interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas entre bicalutamida e análogos do LHRH.
Estudos in vitro demonstraram que o R-bicalutamida é um inibidor da CYP3A4, com menor efeito inibitório sobre a atividade de CYP2C9, 2C19 e 2D6.
Embora estudos in vitro tenham sugerido um potencial de bicalutamida para inibição da CYP3A4, os estudos clínicos mostraram que a magnitude de qualquer inibição ser clinicamente significante é improvável.
Estudos in vitro demonstraram que a bicalutamida pode deslocar o anticoagulante cumarínico varfarina do seu sítio de ligação proteico. Houve relatos de aumento do efeito da varfarina e outros anticoagulantes cumarínicos, quando coadministrados com bicalutamida. Recomenda-se, portanto, que se bicalutamida for administrado em pacientes que estejam recebendo concomitantemente anticoagulantes cumarínicos, o TP/RNI sejam monitorados cuidadosamente e que ajustes da dose do anticoagulante sejam considerados
Como o tratamento de privação de andrógeno pode prolongar o intervalo QT, o uso concomitante de bicalutamida com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou medicamentos que podem induzir Torsade de Pointes devem ser cuidadosamente avaliados.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
7. cuidados de armazenamento do medicamentoBycal deve ser conservado em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e da umidade.
Bycal tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Bycal é apresentado na forma de comprimido revestido, circular, biconvexo, branco a quase branco, gravado „B 50“ em um dos lados e plano do outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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INSTRUÇÕES PARA RETIRAR O MEDICAMENTO DO BLISTER
1 Remova um alvéolo do blister.2 -Destaque a camada superior da área, sem lacre, de um lado do alvéolo, para obter o comprimido.
8. posologia e modo de usar
8. posologia e modo de usar Câncer de próstata metastático– Tratamento de câncer avançado da próstata em combinação com análogos do LHRH ou castração cirúrgica (orquiectomia):
Adultos (inclusive idosos): 1 comprimido de 50 mg uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado ao mesmo tempo que o tratamento com um análogo do LHRH ou castração cirúrgica.
– Tratamento de câncer de próstata metastático em pacientes para os quais a castração cirúrgica (orquiectomia) ou medicamentosa não está indicada ou não é aceitável:
Adultos (inclusive idosos): 3 comprimidos de 50 mg uma vez ao dia.
Adultos (inclusive idosos): 3 comprimidos de 50 mg uma vez ao dia.
Crianças: Bycal é contraindicado para crianças.
Comprometimento renal: Não é necessário ajuste de dose de Bycal para pacientes com comprometimento renal.
Comprometimento hepático: Não é necessário ajuste de dose de Bycal para pacientes com comprometimento hepático leve. Pode ocorrer acúmulo em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
9. reações adversas
9. reações adversasA menos que especificado, as seguintes categorias de frequência foram baseadas na incidência de evento adverso tanto no braço de 150 mg do estudo combinado de Câncer de Próstata Precoce (bicalutamida em monoterapia), quanto no braço do estudo com bicalutamida 50 mg mais análogo LHRH no principal estudo em combinação com LHRH.
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| Frequência | Sistemas | Bicalutamida na dose de 150mg (monoterapia) | Bicalutamida 50mg (+ análogo LHRH) |
| Muito comum (> 10%) | Distúrbios sanguíneos e linfáticos | – | Anemia |
| Distúrbios no sistema nervoso | – | Tontura | |
| Distúrbios vasculares | – | Ondas de calor | |
| Distúrbios gastrointestinais | – | Dor abdominal, constipação e náusea | |
| Distúrbios na pele e tecidos subcutâneos | Erupção cutânea | – | |
| Distúrbios renais e urinários | – | Hematúria | |
| Distúrbios no sistema reprodutivo e mamas | Ginecomastia e dores nas mamasa | Ginecomastia e dores nas mamasb | |
| Distúrbios gerais e no local de administração | Astenia | Astenia e edema | |
| Comum (> 1% e < 10%) | Distúrbios sanguíneos e linfáticos | Anemia | – |
| Distúrbios no metabolismo e nutrição | Diminuição do apetite | Diminuição do apetite | |
| Distúrbios psiquiátricos | Diminuição da libido e depressão | Diminuição da libido e depressão | |
| Distúrbios no sistema nervoso | Tontura e sonolência | Sonolência | |
| Distúrbios no sistema cardíaco | – | Infarto do miocárdio (casos fatais foram reportados)g, falência cardíacag | |
| Distúrbios vasculares | Ondas de calor | – | |
| Distúrbios gastrointestinais | Dor abdominal, constipação, dispepsia, flatulência e náusea | Dispepsia e flatulência | |
| Distúrbios hepatobiliares | Hepatotoxicidade, icterícia e hipertransaminasemiac | Hepatotoxicidade, icterícia e hipertransaminasemiac | |
| Distúrbios na pele e tecido subcutâneo | Alopecia, hirsuitismo/ crescimento de cabelo, pele secad, prurido | Alopecia, hirsuitismo, crescimento de cabelo/ erupção cutânea, pele seca, prurido |
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| Distúrbios renais e urinários | Hematuria | – | |
| Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas | Disfunção erétil | Disfunção erétil | |
| Distúrbios gerais e no local de administração | Dor no peito e edema | Dor no peito | |
| Investigação | Aumento de peso | Aumento de peso | |
| Incomum (> 0,1% e < 1%) | Distúrbios no sistema imune | Hipersensibilidade, angioedema e urticária | Hipersensibilidade, angioedema e urticária |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino | Doença Pulmonar Intersticiale. Casos fatais foram reportados | Doença Pulmonar Intersticiale. Casos fatais foram reportados. | |
| Rara (> 0,01% e <0,1%) | Transtornos hepatobiliares | Insuficiência hepáticaf. Casos fatais foram reportados. | Insuficiência hepáticaf. Casos fatais foram reportados. |
| Distúrbios de pele e tecido subcutâneo | Reação de fotossensibilidade | Reação de fotossensibilidade |
a. A maioria dos pacientes que recebem bicalutamida na dosagem de 150 mg ao dia como monoterapia apresentam
ginecomastia e/ou dor nas mamas. Nos estudos, esses sintomas foram considerados graves em até 5% dos pacientes. A ginecomastia pode não ser resolvida espontaneamente após a interrupção da terapia, particularmente após tratamento prolongado.
b. Pode ser reduzida com castração concomitante.
c. As alterações hepáticas são raramente severas e foram frequentemente passageiras, podendo ser solucionadas ou melhoradas com manutenção da terapia ou descontinuação do tratamento.
d. Devido à padronização de termos usada no estudo de Câncer de Próstata Precoce (EPC), o evento adverso “pele seca” foi denominado como “erupção”. Assim, deve-se assumir a frequência para 150mg como sendo a mesma de 50mg.
e. Registrado como uma reação adversa após a revisão de dados de farmacovigilância. A frequência foi determinada pela incidência de eventos adversos reportados de pneumonia intersticial na fase randomizada do tratamento com 150mg de estudos EPC.
f. Registrado como uma reação adversa após a revisão de dados de farmacovigilância. A frequência foi determinada pela incidência de eventos de insuficiência hepática em pacientes tratados com bicalutamida 150mg no braço aberto de estudos EPC.
g Observados em um estudo fármaco-epidemiológico de agonistas LHRH e antiandrógenos usados no tratamento do câncer de próstata. O risco parece ser maior quando bicalutamida 50 mg foi utilizado em combinação com agonistas do LHRH, mas nenhum aumento no risco foi evidente quando bicalutamida na dose de 150mg foi utilizado como monoterapia para o tratamento de câncer de próstata.
– Aumento da TP / RNI: relatos da interação de anticoagulantes cumarínicos com bicalutamida foram reportados no uso pós-comercialização
Em casos de eventos adversos eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. superdose
10. superdoseNão há experiência com superdosagem em humanos. Não há antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático. Uma vez que bicalutamida possui alta taxa de ligação às proteínas e não é recuperado inalterado na urina, o procedimento de diálise pode não ser útil. Cuidados gerais de suporte, incluindo monitoramento frequente dos sinais vitais, são indicados.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.