BRINEURA BIOMARIN BRASIL FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

alfacerliponase

Embalagem contendo 3 frascos-ampola: 2 frascos-ampola de Brineura 150 mg/5 mL (30 mg/mL) contendo 150 mg de alfacerliponase em 5 mL de solução para infusão e 1 frasco-ampola contendo 5 mL de solução de lavagem.

USO INTRACEREBROVEN­TRICULAR

Cada frasco-ampola de Brineura contém 150 mg de alfacerliponase em 5 mL de solução. Cada mL de solução para infusão contém 30 mg de alfacerliponase.

Excipientes de Brineura e da solução de lavagem: fosfato de sódio dibásico heptaidratado, fosfato de sódio monobásico monoidratado, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio hexaidratado, cloreto de cálcio di-hidratado, água para injetáveis.

Brineura é indicado para o tratamento da lipofuscinose ceroide neuronal tipo 2 (CLN2), também conhecida como deficiência de tripeptidil-peptidase 1 (TPP1).

2. resultados de eficácia

A segurança e a eficácia de Brineura foram avaliadas em um estudo clínico aberto, com escalonamento de dose (190–201) e um estudo de longo prazo em andamento (190–202) em pacientes com a doença CLN2 em comparação aos pacientes com CLN2 não tratados de um banco de dados de história natural (grupo controle de história natural). Esses estudos utilizaram as funções motora e de linguagem de uma escala de avaliação clínica específica da doença (vide Tabela 1) para avaliar a sua evolução. Cada função engloba pontuações de 3 (aparentemente normal) a 0 (profundamente prejudicado), para uma pontuação total possível de 6, com decréscimos unitários que representam eventos importantes na perda das funções de marcha e fala previamente alcançadas.

Tabela 1: Escala de avaliação clínica da CLN2

Um total de 24 pacientes, com idades entre 3 e 8 anos, foram tratados com 300 mg de Brineura a cada duas semanas. No estudo 190–201, 23 pacientes foram tratados por 48 semanas (1 paciente se retirou após a semana 1 devido à incapacidade de continuar com os procedimentos do estudo). A pontuação média da escala de avaliação clínica da CLN2 no início do estudo foi de 3,5 (desvio padrão (DP) 1,20), com uma variação de 1 a 6; não foram estudados pacientes com progressão avançada da doença (critérios de inclusão: progressão leve a moderada da doença CLN2). Todos os 23 pacientes concluíram o estudo 190–201 e continuaram no estudo de extensão 190–202 em andamento, sendo tratados com 300 mg de Brineura a cada duas semanas até um máximo de 124 semanas.

Os achados dos estudos 190–201 e 190–202 foram comparados com um grupo controle de história natural que incluiu pacientes que atenderam aos critérios de inclusão para os estudos 190–201 e 190–202. Os resultados do grupo controle de história natural demonstram que a CLN2 é uma doença neurodegenerativa de progressão rápida com declínio previsível da função motora e de linguagem, com uma taxa média estimada de declínio na pontuação da CLN2 de 2 pontos em 48 semanas.

O efeito do tratamento em pacientes que receberam Brineura foi avaliado utilizando-se a escala de avaliação clínica da CLN2, e os resultados foram comparados com o declínio previsto de 2 pontos em 48 semanas no grupo controle de história natural. No estudo 190201, 20 dos 23 (87%) pacientes que receberam Brineura durante 48 semanas não apresentaram declínio irreversível de 2 pontos comparado ao declínio esperado na população de pacientes não tratados (p = 0,0002; teste binomial presumindo p0 = 0,50). Um total de 15 dos 23 (65%) pacientes não apresentaram declínio geral da pontuação da CLN2, independentemente da pontuação no início do estudo, e 2 desses 15 pacientes aumentaram sua pontuação em um ponto durante o período de tratamento. Cinco pacientes tiveram uma diminuição de um único ponto, e 3 pacientes sofreram uma diminuição de 2 pontos. A proporção de pacientes com uma diminuição menor que 2 pontos (87%) permaneceu inalterada entre o estudo inicial 190–201 de 48 semanas e o estudo de extensão 190–202 de 96 semanas e demonstrou a durabilidade do efeito do tratamento (vide Figura 1).

No estudo 190–201, a taxa média de declínio nos pacientes tratados com 300 mg de Brineura a cada duas semanas foi de 0,40 pontos em 48 semanas. Em comparação com a taxa de declínio esperada com base na história natural, os resultados do estudo são estatisticamente significativos (p < 0,0001) (vide Tabela 2). O efeito observado do tratamento foi considerado clinicamente significativo com base na história natural da CLN2 não tratada.

Tabela 2: Escala de classificação clínica da CLN2 para as funções motora e de linguagem de 0 a 6 pontos: Taxa de declínio em 48 semanas (população com intenção de tratar -ITT)

a: Taxa de declínio do paciente em 48 semanas: (pontuação da CLN2 no início do estudo

– última pontuação da CLN2) / (tempo decorrido em unidades de 48 semanas)

b: Valor de p com base no teste T de 1 amostra que compara a taxa de declínio com o valor 2

c: As estimativas positivas indicam declínio clínico; as estimativas negativas indicam melhora clínica

d: Intervalo de confiança

Figura 1: Variação média da pontuação de CLN2 a partir do início do tratamento (grupo controle de história natural vs. pacientes tratados com 300 mg de Brineura a cada duas semanas)

As barras verticais representam o erro padrão da média Linha tracejada: Grupo controle de história natural Linha sólida: estudos clínicos 190–201 e 190–202

As pontuações de visão e convulsão combinadas com a pontuação da CLN2 (função motora e de linguagem) permanecem estáveis. As medidas de volumetria da ressonância magnética mostram uma taxa de perda atenuada.

Brineura foi estudado em crianças entre 3 e 8 anos de idade no início do tratamento no estudo pivotal. É importante iniciar o tratamento em crianças o mais cedo possível, embora pacientes com menos de 3 anos de idade não tenham sido incluídos no estudo pivotal.

O estudo 190–203 é um estudo clínico aberto, em andamento, que avalia a segurança e a eficácia em pacientes a partir do nascimento até os 18 anos de idade. A posologia baseou-se na análise das diferenças dos valores de massa cerebral para crianças com menos de 3 anos de idade.

3. características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: outros produtos do trato digestivo e do metabolismo, enzimas, classificação ATC: A16AB17.

A alfacerliponase é uma forma recombinante da tripeptidil-peptidase humana 1 (rhTPP1). A alfacerliponase é uma pró-enzima proteolítica inativa (zimógeno) que é ativada no lisossomo. A alfacerliponase é absorvida por células-alvo e transportada para os lisossomos através do receptor de manose-6-fosfato cátion-independente (CI-MPR, também conhecido como receptor M6P/IGF2). O perfil de glicosilação da alfacerliponase resulta em captação celular consistente e vetorização lisossômica para ativação.

A enzima proteolítica ativada (rhTPP1) cliva os tripeptídeos da porção N-terminal da proteína-alvo sem especificidade conhecida para substratos. Níveis reduzidos ou nenhuma atividade da TPP1 causam a CLN2, resultando em neurodegeneração, perda de função neurológica e morte durante a infância.

A farmacocinética da alfacerliponase foi avaliada em pacientes com CLN2 que receberam infusões por via intracerebroven­tricular de 300 mg por aproximadamente 4,5 horas, uma vez a cada duas semanas.

Todos os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes após a infusão inicial no Dia 1 e após as infusões na Semana 5 e na Semana 13, indicando que não existe acúmulo aparente ou farmacocinética dependente de tempo de alfacerliponase no líquido cefalorraquidiano (LCR) ou no plasma, quando administrada na dose de 300 mg, uma vez a cada duas semanas. Os parâmetros farmacocinéticos no LCR foram avaliados em 17 pacientes e estão resumidos na Tabela 3 a seguir. A farmacocinética plasmática de alfacerliponase foi avaliada em 13 pacientes, e um Tmáx mediano de 12,0 horas (desde o início da infusão), uma Cmáx média de 1,39 pg/mL e uma AUCo-t média de 24,1 pg-hora/mL foram caracterizadas. Não houve efeito aparente de anticorpos anti-fármaco (ADA) do soro ou do LCR na farmacocinética do plasma ou do LCR, respectivamente.

Tabela 3: Propriedades farmacocinéticas após a primeira infusão intracerebroven­tricular (aproximadamente 4 horas de duração) de 300 mg de alfacerliponase no LCR

*Tmáx expresso como tempo desde o início da infusão de ~4 horas e apresentado como mediana [mín, máx], e ocorrido no primeiro ponto de tempo da amostragem pós-infusão

O volume estimado de distribuição de alfacerliponase após a infusão intracerebroven­tricular de 300 mg (Vz = 435 mL) excede o volume típico de LCR (100 mL), sugerindo distribuição nos tecidos fora do LCR. O índice de LCR no plasma considerando Cmáx e AUC0-t (aproximadamente 1000 e 400, respectivamente) sugerem que a maior parte da alfacerliponase administrada permanece localizada dentro do Sistema Nervoso Central (SNC). Não se espera que a administração intracerebroven­tricular de alfacerliponase resulte em concentrações terapêuticas oculares, devido ao acesso limitado do LCR às células afetadas da retina e à presença da barreira hemato-retiniana.

A alfacerliponase é uma proteína, e espera-se que seja metabolicamente degradada por hidrólise peptídica. Consequentemente, não se espera que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da alfacerliponase.

A eliminação renal da alfacerliponase é considerada uma rota menos importante para a depuração.

Os dados pré-clínicos limitados de segurança de alfacerliponase foram gerados a partir de estudos de toxicidade de dose única em macacos e estudos de doses repetidas em um modelo de cão da raça dachshund com lipofuscinose ceroide neuronal infantil tardia clássica tipo 2. Este modelo de doença serviu principalmente para investigar as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas de alfacerliponase, mas também visava avaliar a toxicidade da substância. Contudo, os resultados desses estudos em cães da raça dachshund não podem prever de forma confiável a segurança humana, pois o regime de infusões de alfacerliponase foi diferente e altamente variável, inclusive no mesmo estudo, devido a dificuldades com o sistema de cateter e reações de hipersensibilidade proeminentes. Além disso, essas investigações incluíram números muito pequenos de animais, testaram principalmente grupos de dose única e não contaram com controles apropriados. Assim, o desenvolvimento pré-clínico é inconclusivo em relação à segurança clínica de alfacerliponase. Não foram realizadas investigações de genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva.

4. contraindicações

Reação anafilática com ameaça à vida causada pelo princípio ativo ou por qualquer um dos excipientes, se a nova administração não for bem-sucedida (vide item “Advertências e Precauções”).

Pacientes com CLN2 com derivações ventrículo-peritoneais.

Brineura não pode ser administrado quando há sinais de extravasamento agudo do dispositivo de acesso intracerebroven­tricular, falha do dispositivo ou infecção relacionada ao dispositivo (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

5. advertências e precauções

Brineura deve ser administrado utilizando-se técnicas assépticas para reduzir o risco de infecção. Infecções relacionadas ao dispositivo de acesso intracerebroven­tricular, incluindo infecções subclínicas e meningite, foram observadas em pacientes tratados com Brineura. Meningite pode estar presente com os seguintes sintomas: febre, dor de cabeça, rigidez do pescoço, sensibilidade à luz, náusea, vômito e alteração do estado mental. Nos estudos clínicos, foram administrados antibióticos, o dispositivo de acesso intracerebroven­tricular foi substituído e o tratamento com Brineura foi continuado.

Os profissionais de saúde devem inspecionar o couro cabeludo para verificar a integridade da pele antes de cada infusão, para garantir que a infusão intracerebroven­tricular não seja comprometida. Sinais comuns de extravasamento e falha do dispositivo incluem inchaço, eritema do couro cabeludo, extravasamento de fluido ou abaulamento do couro cabeludo ao redor ou acima do dispositivo de acesso intracerebroven­tricular. A inspeção do local da infusão e uma verificação de permeabilidade devem ser realizadas para detectar extravasamento e/ou falha do dispositivo de acesso intracerebroven­tricular antes do início da infusão de Brineura (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Contraindicações”). Os sinais e sintomas de infecções relacionadas ao dispositivo podem não ser aparentes; portanto, amostras do LCR devem ser enviadas rotineiramente para análise a fim de detectar infecções subclínicas relacionadas ao dispositivo. A solicitação de avaliação por um neurocirurgião pode ser necessária para confirmar a integridade do dispositivo. O tratamento com Brineura deve ser interrompido nos casos de falha do dispositivo e pode haver a necessidade de substituição do dispositivo de acesso antes das infusões subsequentes.

Em caso de complicações relacionadas ao dispositivo de acesso intracerebroven­tricular, consulte as informações fornecidas pelo fabricante para obter mais instruções.

A degradação do material do reservatório do dispositivo de acesso intracerebroven­tricular ocorre após longos períodos de uso, como confirmado em testes laboratoriais e observado em estudos clínicos em aproximadamente 4 anos de uso. A substituição do dispositivo de acesso deve ser considerada antes de 4 anos de administrações regulares de Brineura.

Os sinais vitais devem ser monitorados antes do início da infusão; periodicamente durante a infusão e após a infusão, em ambiente hospitalar. Após a conclusão da infusão, o paciente deve ser avaliado clinicamente, e pode ser necessário observá-lo por períodos mais longos se clinicamente indicado, particularmente em pacientes com menos de 3 anos.

O monitoramento por eletrocardiograma (ECG) durante a infusão deve ser realizado em pacientes com histórico de bradicardia, distúrbio de condução, ou doença cardíaca estrutural, pois alguns pacientes com a doença CLN2 podem desenvolver tais distúrbios. Em pacientes com condição cardíaca normal, as avaliações regulares de ECG de 12 derivações devem ser realizadas a cada 6 meses.

As amostras do LCR devem ser rotineiramente enviadas para análise para detectar infecções subclínicas do dispositivo (vide item “Posologia e Modo de Usar”).

Foram relatadas reações anafiláticas com o uso de Brineura durante os estudos clínicos e durante o uso pós-comercialização. Os profissionais de saúde devem estar cientes dos possíveis sintomas da anafilaxia, como: urticária generalizada, prurido ou rubor, lábios, língua e/ou úvula inchados, dispneia, broncoespasmo, estridor, hipoxemia, hipotonia, síncope, diarreia ou incontinência. Se ocorrerem reações anafiláticas, descontinue imediatamente a infusão e inicie tratamento médico adequado. Observe os pacientes de perto durante e após a infusão.

Como medida de precaução, suporte médico adequado deve estar prontamente disponível quando Brineura for administrado. Se ocorrer uma reação anafilática, deve haver cautela durante a administração subsequente.

Teor de sódio

Este medicamento contém 17,42 mg de sódio por frasco de Brineura e de solução de lavagem. Isso deve ser levado em consideração em pacientes com dieta com restrição de sódio.

Fertilidade, gravidez e amamentação

Não foram realizados estudos de fertilidade com alfacerliponase em animais ou seres humanos.

Não há dados sobre o uso de Brineura em gestantes. Estudos de reprodução animal não foram realizados com o uso de Brineura. Não se sabe se Brineura pode causar dano fetal quando administrado em uma gestante ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Brineura deve ser administrado em gestantes somente se for claramente necessário.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados sobre a presença de alfacerliponase no leite humano, sobre os efeitos da alfacerliponase na lactente, ou sobre os efeitos da alfacerliponase na produção de leite. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Brineura.

Não foram realizados estudos sobre o efeito de Brineura sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Nenhum paciente com progressão avançada da doença no início do tratamento foi incluído nos estudos clínicos e nenhum dado clínico está disponível em crianças < 2 anos. Pacientes com CLN2 avançada e recém-nascidos podem ter integridade reduzida da barreira hematoencefálica. Os efeitos da exposição potencialmente aumentada ao medicamento na periferia são desconhecidos.

6. interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa. A alfacerliponase é uma proteína humana recombinante e a exposição sistêmica é limitada devido à administração intracerebroven­tricular, portanto, as interações entre alfacerliponase e medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 são improváveis.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser administrado juntamente com outros medicamentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

O prazo de validade de Brineura é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Armazenar os frascos de Brineura e da solução de lavagem em posição vertical em um congelador (entre –25°C e –15°C).

Armazenar os frascos de Brineura e da solução de lavagem na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Brineura e a solução de lavagem descongelados devem ser usados imediatamente. O produto só deve ser retirado dos frascos fechados imediatamente antes do uso. Se o uso imediato não for possível, os frascos fechados de Brineura ou da solução de lavagem devem ser armazenados entre 2 e 8 °C e utilizados dentro de 24 horas.

A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por até 12 horas em temperatura ambiente (entre 19 e 25 °C). Do ponto de vista microbiológico, o produto mantido nos frascos abertos ou em seringas deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso antes da utilização são de responsabilidade do usuário.

Brineura e a solução de lavagem são soluções para infusão. A solução de Brineura é clara a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo-pálida. A solução de Brineura pode ocasionalmente conter fibras finas translúcidas ou partículas opacas. A solução de lavagem é clara e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

Brineura só deve ser administrado por um profissional de saúde treinado, com conhecimento na administração intracerebroven­tricular.

A dose recomendada é de 300 mg de alfacerliponase administrada uma vez a cada duas semanas, por via intracerebroven­tricular.

Em pacientes com menos de 2 anos de idade, recomendam-se doses mais baixas. Vide seção de população pediátrica.

O pré-tratamento dos pacientes com anti-histamínicos com ou sem antipiréticos é recomendado 30 a 60 minutos antes do início da infusão.

A continuação do tratamento em longo prazo deve passar por uma avaliação clínica regular para saber se os benefícios superam os riscos potenciais para os pacientes.

Pode ser necessário ajustar a dose para pacientes que possam ser intolerantes à infusão. A velocidade de infusão pode ser diminuída e/ou a dose pode ser reduzida em 50%.

Se a infusão for interrompida devido a uma reação de hipersensibilidade, pode ser reiniciada a aproximadamente metade da velocidade de infusão inicial na qual ocorreu a reação.

A infusão deve ser interrompida e/ou a velocidade reduzida em pacientes que, a critério do médico responsável pelo tratamento, apresentam um possível aumento da pressão intracraniana durante a infusão, conforme sugerido por sintomas como dor de cabeça, náuseas, vômitos ou inconsciência. Essas precauções são particularmente importantes em pacientes com menos de 3 anos de idade.

A segurança e a eficácia de Brineura em crianças com menos de 3 anos ainda não foram estabelecidas. Estão disponíveis dados limitados em crianças de 2 anos e nenhum dado de estudo clínico está disponível para crianças menores de 2 anos de idade (vide item “Resultados de Eficácia”). A posologia proposta para crianças menores de 2 anos foi estimada com base na massa cerebral.

O tratamento com Brineura foi iniciado em crianças de 2 a 8 anos de idade em estudos clínicos. Há dados limitados para pacientes com mais de 8 anos de idade. O tratamento deve se basear nos benefícios e riscos para o paciente, conforme avaliado pelo médico.

A posologia selecionada para os pacientes é baseada na idade no momento do tratamento e deve ser ajustada de acordo (vide Tabela 4). Em pacientes com menos de 3 anos de idade, a dose recomendada está de acordo com a posologia utilizada no estudo clínico em andamento 190–203 (vide item “Resultados de Eficácia”).

Tabela 4: Dose e volume de Brineura

Uso intracerebroven­tricular.

A técnica asséptica deve ser rigorosamente observada durante a preparação e a administração.

Brineura e a solução de lavagem só devem ser administrados pela via intracerebroven­tricular. Cada frasco de Brineura e de solução de lavagem são de uso único.

Brineura é administrado no LCR por infusão através de um reservatório e de um cateter implantados cirurgicamente (dispositivo de acesso intracerebroven­tricular). O dispositivo de acesso intracerebroven­tricular deve ser implantado antes da primeira infusão. O dispositivo de acesso intracerebroven­tricular implantado deve ser apropriado para acessar os ventrículos cerebrais para administração terapêutica.

Após a infusão de Brineura , uma quantidade calculada de solução de lavagem deve ser utilizada para lavar os componentes da infusão, incluindo o dispositivo de acesso intracerebroven­tricular, a fim de administrar completamente Brineura e manter a permeabilidade do dispositivo de acesso intracerebroven­tricular (vide seção “Precauções especiais para descarte e outros manuseios”). Os frascos de Brineura e da solução de lavagem devem ser descongelados antes da administração. A velocidade de infusão para Brineura e para a solução de lavagem é de 2,5 mL/hora. A duração completa da infusão, incluindo Brineura e a solução de lavagem necessária, é de aproximadamente 2 a 4,5 horas, dependendo da dose e do volume administrados.

10. Inicie a infusão de Brineura a uma velocidade de 2,5 mL por hora.

11. Inspecione periodicamente o sistema durante a infusão para verificar sinais de extravasamento ou falha na liberação do fluxo.

12. Verifique se a seringa identificada como “Brineura” na bomba de seringa está vazia após a conclusão da infusão. Desconecte e retire a seringa vazia da bomba e desconecte do sistema de infusão. Descarte a seringa vazia de acordo com o protocolo da instituição.

Figura 2: Configuração do Sistema de infusão

Administre a solução de lavagem fornecida após a conclusão da infusão de Brineura.

1. Conecte a seringa contendo o volume calculado de solução de lavagem ao sistema de infusão (vide seção “Precauções especiais para descarte e outros manuseios”).

2. Coloque a seringa contendo a solução de lavagem na bomba de seringa e programe a bomba para infundir a uma velocidade de infusão de 2,5 mL por hora.

3. Inicie a infusão da solução de lavagem a uma velocidade de 2,5 mL por hora.

4. Inspecione periodicamente os componentes de infusão durante a infusão para verificar sinais de extravasamento ou falha na liberação do fluxo.

5. Verifique se a seringa da solução de lavagem na bomba de seringa está vazia após a conclusão da infusão. Desconecte e retire a seringa vazia da bomba e desconecte da linha de infusão.

6. Remova a agulha da porta de acesso. Aplique uma pressão suave e coloque um curativo no local da infusão de acordo com o protocolo da instituição.

7. Descarte os componentes da infusão, as agulhas, as soluções não utilizadas e outros materiais residuais de acordo com o protocolo da instituição.

Para obter instruções sobre a preparação de Brineura e da solução de lavagem antes da administração, veja a seção “Precauções especiais para descarte e outros manuseios”.

Brineura deve ser administrado com componentes de infusão que sejam quimicamente e fisicamente compatíveis com Brineura e com a solução de lavagem.

Brineura é compatível com componentes de infusão descartáveis feitos de PVC, polietileno de PVC (não-DEHP), polietersulfona (PES), polipropileno (PP) e politetrafluo­retileno (PTFE). Os seguintes componentes de infusão descartáveis foram utilizados nos estudos clínicos de Brineura :

Brineura é compatível com dispositivos de acesso feitos de silicone, aço inoxidável, nylon, polipropileno, poliéster e silicone impregnado de bário. Os dispositivos compatíveis com Brineura e utilizados nos estudos clínicos incluem os reservatórios Codman Holter Rickham e Holter Salmon-Rickham, o cateter ventricular Codman e o reservatório LCR-ventricular Medtronic (com cateter), pois os mesmos foram avaliados como compatíveis para o acesso intracerebroven­tricular com Brineura.

Os seguintes componentes (não fornecidos com o medicamento) são necessários para a administração adequada de Brineura e da solução de lavagem (vide Figura 2). Todos os componentes da infusão devem ser estéreis. Brineura e a solução de lavagem são fornecidos e armazenados congelados (vide item “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”).

Recomenda-se uma seringa de volume de 10 a 20 mL.

Descongele os frascos de Brineura e da solução de lavagem em temperatura ambiente por aproximadamente 60 minutos. Não descongele ou aqueça os frascos de outra maneira. Não agite os frascos. A condensação ocorrerá durante o período de descongelamento. É recomendável descongelar os frascos fora da embalagem.

É preciso descongelar completamente Brineura e a solução de lavagem e usá-los imediatamente (vide item “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”).

Não congele novamente os frascos ou congele as seringas contendo Brineura ou a solução de lavagem.

Inspecione os frascos para garantir que estejam totalmente descongelados. A solução de Brineura deve ser de clara a ligeiramente opalescente, de incolor a amarelo-pálida. Os frascos de Brineura podem ocasionalmente conter fibras finas translúcidas ou partículas opacas. Essas partículas que ocorrem naturalmente são alfacerliponase. Essas partículas são removidas através do filtro de linha de 0,2 ^m sem ter um efeito detectável sobre a pureza ou concentração de Brineura.

A solução de lavagem deve ser clara e incolor. A solução de lavagem pode conter partículas que se dissolvem quando o frasco é totalmente descongelado.

Não utilize as soluções se estiverem descoloridas ou se houver outras partículas estranhas.

Identifique uma seringa estéril descartável com uma etiqueta em que se lê „Brineura“ e conecte uma agulha. Remova as tampas verdes dos dois frascos de Brineura. Usando técnica asséptica, retire o volume da solução de Brineura por dose necessária (vide Tabela 4) para a seringa estéril com a etiqueta „Brineura“. Não dilua Brineura. Não misture Brineura com nenhum outro medicamento. Descarte a agulha e esvazie os frascos de acordo com o protocolo da instituição.

Determine o volume de solução de lavagem necessário para garantir administração completa de Brineura para os ventrículos cerebrais. Calcule o volume de fluxo adicionando o volume de enchimento de todos os componentes da infusão, inclusive o dispositivo de acesso intracerebroven­tricular.

Identifique uma seringa estéril descartável com uma etiqueta em que se lê „solução de lavagem“ e conecte a agulha. Remova a tampa amarela do frasco de solução de lavagem. Usando técnica asséptica, remova a quantidade adequada de solução de lavagem do frasco para a nova seringa estéril rotulada como „solução de lavagem“. Descarte a agulha e o frasco com a solução restante de acordo com o protocolo da instituição.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com o protocolo da instituição.

9. reações adversas

As reações adversas descritas neste item foram avaliadas em 24 pacientes com CLN2 que receberam pelo menos uma dose de Brineura em estudos clínicos de até 141 semanas e estudos pós-comercialização. As reações adversas mais frequentes (> 20%) observadas durante os estudos clínicos com Brineura incluem: pirexia, baixas proteínas do LCR, anormalidades no ECG, vômitos, infecções do trato respiratório superior e hipersensibilidade. Nenhum paciente teve que interromper o tratamento devido a eventos adversos.

As reações adversas observadas estão listadas a seguir, por classe de sistema e órgão e frequência, de acordo com a convenção de frequência definida como: muito comum (>1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1.000 a <1/100), rara (>1/10.000 a <1/1.000), muito rara (<1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 5: Frequência de reações adversas com Brineura

a: Infecções relacionadas ao dispositivo incluíram Propionibacterium acnes, staphylococcus epidermis.

b: Atônica, tônico-clônica generalizada, focal e ausência.

c: A pirexia inclui os termos combinados preferidos „Pirexia“ e „Aumento da temperatura corporal“.

d: Desacoplamento de agulha de infusão

As convulsões são uma manifestação comum da CLN2 e espera-se que ocorram nesta população. No geral, 5% de todos os eventos de convulsão foram considerados relacionados à alfacerliponase e variaram de leve a grave, CTCAE (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos) grau 1–4. As convulsões foram controladas com terapias anticonvulsivantes e não resultaram na descontinuação do tratamento com Brineura.

Reações de hipersensibilidade graves (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos – CTCAE) grau 3 ocorreram em três pacientes e nenhum paciente interrompeu o tratamento. As manifestações mais comuns incluíram pirexia com vômitos, pleocitose ou irritabilidade, que são inconsistentes com hipersensibilidade clássica imunomediada. Essas reações adversas foram observadas durante ou 24 horas após a conclusão da infusão de Brineura e não interferiram no tratamento. Os sintomas foram resolvidos com o passar do tempo ou com administração de antipiréticos, anti-histamínicos e/ou glicocorticoides.

Os anticorpos anti-fármaco (ADAs) foram detectados no soro e no LCR em 79% e 33%, respectivamente, dos pacientes tratados com alfacerliponase por até 107 semanas. Os anticorpos neutralizantes (NAb) com especificidade para o fármaco capazes de inibir a captação celular de alfacerliponase mediada pelo receptor não foram detectados no LCR. Não foi encontrada associação entre os títulos de ADA no soro ou no LCR e a incidência ou gravidade da hipersensibilidade. Os pacientes que apresentaram eventos adversos de hipersensibilidade moderada foram testados para IgE específica e o resultado foi negativo. Não foram encontradas correlações entre títulos maiores de ADA e reduções na eficácia do medicamento. Não houve efeito aparente de ADA do soro ou do LCR na farmacocinética do plasma ou do LCR, respectivamente.

Um estudo em andamento fornece experiência com dois pacientes de 2 anos tratados com 300 mg de Brineura a cada duas semanas (vide item “Resultados de Eficácia”). Até o momento, os resultados de eficácia em pacientes mais jovens parecem consistentes com o perfil de segurança observado em crianças mais velhas. A experiência é limitada em estudos clínicos com Brineura em crianças menores de 2 anos de idade.

Meningite, como infecção relacionada ao dispositivo, e reações anafiláticas, foram relatadas durante o uso de Brineura após aprovação.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Não há informações disponíveis.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.7333.0003.001–7

Farmacêutica responsável:

Helena Satie Komatsu

CRF-SP n° 19714

BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda.

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São Paulo/SP

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Reino Unido

SAC: 0800–722–0350

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

PROIBIDA VENDA AO COMÉRCIO

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 25/11/2020.