BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ - bula do profissional da saúde

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE

etanercepte

Cartucho contendo 4 seringas preenchidas com 1 mL de solução injetável contendo 50 mg de etanercepte cada.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: SOMENTE PARA USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

Cada seringa preenchida de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE contém 50 mg de etanercepte.

Excipientes: sacarose, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado e água para injetáveis.

Não contém conservantes.

Modelo de Texto de Bula – Profissional de Saúde

1.

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE (etanercepte) está indicado para redução dos sinais e sintomas e inibição da progressão do dano estrutural em pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave.

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE pode ser iniciado em associação ao metotrexato ou em monoterapia. BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE está indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave, quando a resposta a um ou mais DMARDs (drogas modificadoras da doença artrite reumatoide) se mostrar insatisfatória.

Artrite psoriásica

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é indicado na inibição do dano estrutural e na redução de sinais e sintomas de pacientes com artrite psoriásica.

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE pode ser iniciado em associação ao metotrexato ou em monoterapia.

Espondilite anquilosante

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes com espondilite anquilosante ativa.

Espondiloartrite axial não radiográfica

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é indicado para o tratamento de adultos com espondiloartrite axial não radiográfica grave com sinais de inflamação, conforme indicado pela elevação de proteína C reativa (PCR) e/ou alteração à ressonância magnética, que tenham apresentado uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.

Psoríase em placas

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é indicado para o tratamento de pacientes adultos (18 anos ou mais) com psoríase crônica em placas moderada a grave que são candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia.

2.

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e o medicamento comparador Enbrel®. A comparabilidade do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do medicamento comparador Enbrel®, em termos de eficácia clínica, foi demonstrada no Estudo SB4-G31-RA, um Estudo Clínico de Fase III em pacientes com AR moderada a grave, apesar da terapia com MTX.

Comparabilidade do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE com o Enbrel®

A eficácia, a segurança/tole­rabilidade e a imunogenicidade do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel® foram avaliadas no Estudo Clínico de Fase III, que é um estudo de equivalência controlado, randomizado, duplo cego (Estudo SB4-G31– RA). O estudo avaliou 596 pacientes com idades de 18–75 anos com doença ativa moderada a grave, apesar da terapia com MTX. O pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE 50 mg (n=299) ou Enbrel® 50 mg (n=297) uma vez por semana via injeção subcutânea. Os pacientes foram inscritos no estudo e acompanhados por até 56 semanas após a Randomização, que consiste de 52 semanas de tratamento ativo e

4 semanas de acompanhamento de segurança.

O objetivo primário foi demonstrar a equivalência do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel® na Semana 24 nos termos dos 20% do critério de resposta do American College of Rheumatology (ACR20). Para declarar a equivalência entre os grupos de tratamento, o intervalo de confiança bilateral de 95% de diferença ajustada nas taxas de resposta do ACR20 entre os grupos de tratamento deverão estar contidos dentro da margem de equivalência predefinida de [-15%, 15%]. Os objetivos secundários foram para avaliar a eficácia usando os endpoints de eficácia relevantes, diferente do ACR20 nas Semanas 24, e para avaliar a segurança / tolerabilidade e imunogenicidade do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE comparado com o Enbrel®. Além disso, foram avaliados a PK em estado estável do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel®

As taxas de respostas de ACR20 na Semana 24 foram equivalentes para BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e para o Enbrel® no conjunto por protocolo 1 (PPS1).

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A proporção de pacientes que atingiram a resposta do ACR20 no PPS1 foi de 78.1% (193/247) e 80.5% (190/236) nos grupos de tratamento do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e Enbrel® , respectivamente. Além disso, com a imputação de não-responsivos, as taxas de respostas de ACR20 do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel® foram equivalentes na Semana 24 para o conjunto de análise total (FAS); 73,6% dos pacientes de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e 71,1% dos pacientes de Enbrel® que atingiram a taxa de resposta do ACR20 na Semana 24.

A análise do ACR20, ACR50, ACR70, ACR-N, DAS28 nas Semanas 24 e 52, e a mudança a partir do basal no dano na articulação estrutural na Semana 52 são mostradas na Tabela 1, Tabela 2 e Tabela 3. A similaridade do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel® foi ainda demonstrada na AUC do ACR-N até a Semana 24, a resposta EULAR nas Semanas 24 e 52, a AUC da alteração no DAS28 do basal até a Semana 24 e a resposta clínica principal na Semana 52.

Tabela 1. Análise das Taxas de Resposta do ACR, Conjunto Por Protocolo (Estudo SB4-G31-RA)

a ACR20 = Critérios de resposta de 20% da American College of Rheumatology [Faculdade Norte-Americana de Reumatologia] b ACR50 = Critérios de resposta de 50% da American College of Rheumatology [Faculdade Norte-Americana de Reumatologia] c ACR70 = Critérios de resposta de 70% da American College of Rheumatology [Faculdade Norte-Americana de Reumatologia] IC = intervalo de confiança; N = número de pacientes no conjunto por protocolo 1 ou 2; n’ = número de pacientes com uma avaliação; n = número de respondentes.

O conjunto por protocolo 1 (PPS1) = PPS1 consiste de todos os conjuntos de análises completas de pacientes que concluíram a visita da Semana 24 e tinham uma adesão (a partir do basal da Semana 24) dentro da faixa de 80–120% dos números esperados das injeções de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ou Enbrel®e a soma esperada das doses de MTX sem quaisquer desvios de protocolos maiores (PDs) que afetassem a avaliação da eficácia. O PPS1 foi o conjunto de análise primária. Os PDs maiores que levaram a exclusão deste conjunto foram pré-especificados antes de desmascarar os códigos de tratamento para analises.

O conjunto por protocolo 2 (PPS2) = PPS2 consiste de todos os conjuntos de análises completas de pacientes que concluíram a visita da Semana 52 e tinham uma adesão (a partir do basal da Semana 52) dentro da faixa de 80–120% dos números esperados das injeções de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ou Enbrel®, e a soma esperada das doses de MTX sem quaisquer PDs maiores que afetassem a avaliação da eficácia.

As porcentagens tiveram como base o número de pacientes no conjunto por protocolo 1 ou no conjunto por protocolo 2.

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a ACR20 = Critérios de resposta de 20% da American College of Rheumatology [Faculdade Norte-Americana de Reumatologia] b ACR50 = Critérios de resposta de 50% da American College of Rheumatology [Faculdade Norte-Americana de Reumatologia] c ACR70 = Critérios de resposta de 70% da American College of Rheumatology [Faculdade Norte-Americana de Reumatologia] d ACR-N = Índice Numérico da resposta ACR e DAS28 = Alteração na Pontuação de Atividade de Doença com base em uma contagem de 28 articulações.

Conjunto de Análise Completa (FAS) = FAS consiste de todos os pacientes que foram randomizados na Visita de Randomização. Seguindo o princípio de intenção-de-tratar, os pacientes foram analisados de acordo com o tratamento que foi indicado na randomização. No entanto, os pacientes que não se qualificaram para randomização e foram randomizados inadvertidamente no estudo foram excluídos do FAS, ressaltando que estes pacientes não receberam nenhuma dose de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ou Enbrel®durante esta fase do estudo.

Os pacientes com respostas faltantes do ACR20, ACR50 ou ACR70 na Semana 24 ou na Semana 52 foram considerados como não-responsivos na semana correspondente, para o ACR-N e o DAS28, foi aplicado o método de não-imputação.

N = número de pacientes no conjunto de análise completa; n = número de pacientes que concluíram com resultados de avaliação radiográfica disponível na Semana 0 e na Semaan 52; DP = desvio padrão.

Conjunto de Análise Completa (FAS) = FAZ consiste de todos os pacientes que foram randomizados na Visita de Randomização. Seguindo o princípio da intenção-de-tratar, os pacientes foram analisados de acordo com o tratamento que foi indicado na randomização. No entanto, os pacientes que não se qualificaram para randomização e foram randomizados inadvertidamente no estudo foram excluídos do FAS, ressaltando que estes pacientes não receberam nenhuma dose de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ou Enbrel® durante esta fase do estudo.

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Seguindo a 52 semanas o período randomizado, duplo-cego (Estudo SB4-G31-RA), a eficácia a longo prazo, segurança / tolerabilidade e imunogenicidade do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE foi avaliada em pacientes com AR tratados anteriormente com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ou Enbrel®. Um total de 126 pacientes do grupo de tratamento com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE continuaram a receber o BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE (BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE /BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ) e 119 pacientes do grupo de tratamento do Enbrel® foram mudados para BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE (Enbrel® / BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ) no período de extensão, aberto (Semana 52 a Semana 104). O período consiste de 48 semanas de tratamento ativo (BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE 50 mg uma vez por semana de injeção SC) e 4 semanas de acompanhamento de segurança.

As taxas de resposta ACR e a mudança na pontuação do DAS28 da Semana 52 até a Semana 100 foram similares entre os grupos de tratamento do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE /BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel® / BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE. A eficácia do tratamento foi sustentada após os pacientes serem mudados do Enbrel® para BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE.

As taxas de respostas ACR20 da Semana 52 até a Semana 100 são mostrados na Tabela 4.

(Estudo SB4-G311-RA)

N = número de pacientes na população estendida; n’ = número de pacientes com resultados de avaliação disponível em cada timepoint.População estendida = A população estendida consiste de todos os pacientes inscritos que concluíram a Semana 52 do tratamento do período randomizado, duplo-cego e que receberam no mínimo uma dose de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE no período extensão aberto.

A eficácia de etanercepte na espondilite anquilosante foi avaliada em 3 estudos randomizados, duplo-cegos comparando a administração de 25 mg de etanercepte com placebo. Num total, 401 pacientes foram incluídos, dos quais 203 receberam o tratamento com etanercepte.

O maior destes ensaios (n = 277) incluiu pacientes com idade entre 18 e 70 anos com espondilite anquilosante ativa definida com a pontuação da escala visual análoga (VAS) > 30 para a média de duração e intensidade da rigidez matinal mais a pontuação VAS > 30 para pelo menos 2 dos 3 parâmetros seguintes: avaliação global do paciente;

média dos valores VAS para dor nas costas noturna e dor nas costas total; média de 10 perguntas sobre o Índice Funcional na Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI).

Os pacientes que receberam DMARDs, AINEs ou corticosteroides puderam continuar com doses estáveis. Pacientes com anquilose completa da coluna vertebral não foram incluídos no estudo. Doses de 25 mg de etanercepte (baseado em estudos de dose em pacientes com artrite reumatoide) ou placebo foram administrados por via subcutânea duas vezes por semana durante 6 meses em 138 pacientes.

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A medida primária de eficácia (ASAS 20) foi uma melhoria 20% em pelo menos 3 dos 4 domínios da Avaliação da Espondilite Anquilosante (ASAS) (avaliações globais do paciente, dor nas costas, BASDAI e inflamação) e ausência de deterioração no domínio restante. Para as respostas de ASAS 50 e 70 utilizou-se os mesmos critérios, com uma melhoria de 50% ou 70%, respectivamente.

Comparado ao placebo, o tratamento com etanercepte resultou em melhora significativa no ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 após 2 semanas do início da terapia.

Entre os doentes com espondilite anquilosante que receberam etanercepte as respostas clínicas foram evidentes no momento da primeira visita (Semana 2) e foram mantidas através de 6 meses de terapia. As respostas foram semelhantes em pacientes que receberam ou não terapias concomitantes no início do estudo.

Resultados similares foram obtidos em 2 estudos menores de espondilite anquilosante.

Num quarto estudo duplo-cego, controlado por placebo com 356 pacientes com espondilite anquilosante ativa, avaliaram-se a eficácia e a segurança de 50 mg de etanercepte (2 injeções subcutâneas de 25 mg) administrados uma vez por semana versus 25 mg de etanercepte administrados duas vezes por semana. Os perfis de segurança e eficácia para os regimes de 50 mg uma vez por semana e 25 mg duas vezes por semana foram semelhantes.

A eficácia de etanercepte em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica (EANR) foi avaliada em um estudo randomizado, placebo controlado, duplo cego com duração de 12 semanas. O estudo avaliou 215 pacientes adultos (população por intenção de tratar modificada) com espondiloartrite axial não radiográfica ativa – EANR (18 a 49 anos), definida pelos pacientes que cumprem com os critérios de classificação da ASAS (Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrite) para espondiloartrite axial, mas que não cumprem os critérios modificados de Nova York para espondiloartrite axial. Os pacientes deveriam também apresentar uma resposta inadequada para dois ou mais AINEs. No período de duplo cego, os pacientes receberam 50mg de etanercepte semanalmente ou placebo por 12 semanas. A primeira medida de eficácia (ASAS 40) foi 40% de melhora em pelo menos três dos quatro domínios de ASAS e ausência de deterioração na remissão dos domínios. Ressonâncias magnéticas da articulação sacro-ilíaca e da coluna, foram realizadas para se avaliar a inflamação no inicio do estudo, na semana 12 e na semana 104. O período de duplo cego foi seguido pelo período aberto no qual os pacientes receberam 50 mg de etanercepte semanalmente por um período adicional de até 92 semanas.

A comparação do tratamento com placebo e etanercepte resultou em uma melhora estatisticamente significante no ASAS 40, ASAS 20 e ASAS 5/6. Uma melhora significante também foi observada para a remissão parcial de ASAS e BASDAI 50. Os resultados de 12 semanas são apresentados na tabela abaixo:

alcançaram os Endpoints

* Alguns pacientes não forneceram os dados completos para cada endpoint

ASAS = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrite

Índice de atividade da doença da espondilite anquilosante de Bath a: p < 0.001, b: p < 0,01 e c: p < 0.05, respectivamente entre etanercepte e placebo

Na semana 12, houve uma melhora significante estatisticamente na pontuação (Consórcio de Pesquisa de Espondiloartrite do Canadá) para articulação sacro-ilíaca medida pela ressonância magnética para pacientes tratados com etanercepte. A variação média ajustada a partir da linha de base foi de 3.8 para pacientes tratados com etanercepte (n=95) e0.8 para pacientes tratados com placebo (n=105) p < 0.001. Na semana 104, a variação média ajustada a partir da linha de base na pontuação (Consórcio de Pesquisa de Espondiloartrite do Canadá) medida por ressonância magnética para todos os indivíduos tratados com etanercepte foi de 4,64 para a articulação sacro-ilíaca (n = 153) e 1,40 para a coluna (n = 154).

A saúde, qualidade de vida e capacidade física foram avaliadas utilizando o BASFI (Índice funcional da espondilite anquilosante de Bath), EuroQol 5D e questionários SF-36. etanercepte apresentou uma grande melhora estatisticamente significante na BASFI, EQ5D na Contagem Global de Estado de Saúde e do SF-36 Contagem de Componente Físico desde de o inicio até a semana 12 comparado com o placebo.

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As respostas clínicas entre os pacientes com EANR que receberam etanercepte foram evidentes no momento da primeira visita (2 semanas) e foram mantidas durante 2 anos de terapia. As melhorias na qualidade de vida e na função física relacionadas à saúde também foram mantidas durante 2 anos de terapia. Os dados de 2 anos não revelaram novos achados de segurança.

Pacientes adultos com psoríase em placas:

A segurança e a eficácia de etanercepte nos pacientes com psoríase em placas foram avaliadas em três estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. A avaliação final primária de eficácia nos três estudos foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que atingiu o PASI 75 (ou seja, pelo menos uma melhora de 75% na pontuação do Índice de Gravidade e Área da Psoríase [PASI] em relação ao basal) em 12 semanas.

O Estudo 1 foi um estudo de fase 2 em pacientes com psoríase em placas ativa, mas clinicamente estável, envolvendo 10% da área de superfície corpórea e com 18 anos de idade. Cento e doze (112) pacientes foram randomizados para receber uma dose de 25 mg de etanercepte (n=57) ou placebo (n=55) duas vezes por semana por 24 semanas.

O Estudo 2 foi um estudo de fase 3 e avaliou 652 pacientes com psoríase crônica em placas utilizando os mesmos critérios de inclusão do Estudo 1 com a adição de um PASI mínimo de 10 na seleção. etanercepte foi administrado nas doses de 25 mg uma vez por semana, 25 mg duas vezes por semana ou 50 mg duas vezes por semana por 6 meses consecutivos. Durante as 12 primeiras semanas do período de tratamento duplo-cego, os pacientes receberam placebo ou uma das três doses de etanercepte acima mencionadas. Após 12 semanas de tratamento, os pacientes do grupo placebo iniciaram o tratamento com etanercepte em regime cego (25 mg duas vezes por semana); os pacientes nos grupos de tratamento ativo continuaram até a Semana 24 na dose para a qual foram originalmente randomizados.

O Estudo 3 foi um estudo de fase 3 e avaliou 583 pacientes e utilizou os mesmos critérios de inclusão do Estudo Os pacientes desse estudo receberam uma dose de 25 mg ou 50 mg de etanercepte ou placebo duas vezes por semana por 12 semanas e, em seguida, todos receberam etanercepte 25 mg em regime aberto duas vezes por semana por mais 24

No Estudo 1, o grupo tratado com etanercepte apresentou uma proporção significativamente maior de pacientes com resposta PASI 75 na Semana 12 (30%) em comparação ao grupo placebo (2%) (p < 0,0001). Em 24 semanas, 56% dos pacientes do grupo etanercepte haviam atingido PASI 75 em comparação a 5% dos que receberam placebo. Os principais resultados dos Estudos 2 e 3 são apresentados a seguir.

Semanas Tabela 6. Resposta de Pacientes com Psoríase nos Estudos 2 e 3

praticamente ausente, %

*p0,0001 em comparação ao placebo

a. Não foram feitas comparações estatísticas com o placebo na Semana 24 no Estudo 2 pois o grupo placebo original começou a receber etanercepte 25 mg 2×/semana da Semana 13 à Semana 24.

b. DSGA (Dermatologist Static Global Assessment). Doença ausente ou praticamente ausente definidos como 0 ou 1 em uma escala de 0 a 5.

Entre os pacientes com psoríase em placas que receberam etanercepte, as respostas significativas em relação ao placebo ficaram aparentes na primeira visita (2 semanas) e foram mantidas durante as 24 semanas de terapia.

O Estudo 2 também teve um período de descontinuação do medicamento durante o qual foi interrompido o tratamento dos pacientes que atingiram uma melhora do PASI de no mínimo 50% na Semana 24. Os pacientes foram observados fora do tratamento para ocorrência de rebote (PASI 150% do basal) e tempo para recorrência (definida como perda de no mínimo metade da melhora obtida entre o basal e a Semana 24). Durante o período de descontinuação, os sintomas da psoríase retornaram gradativamente com uma mediana do tempo para recorrência da doença de 3 meses. Não foi observado rebote da doença nem eventos adversos sérios relacionados à psoríase. Houve algumas evidências que confirmaram o benefício do retratamento com etanercepte nos pacientes que responderam inicialmente ao tratamento.

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No Estudo 3, a maioria dos pacientes (77%) inicialmente randomizados para 50 mg duas vezes por semana e cuja dose do etanercepte foi reduzida na Semana 12 para 25 mg duas vezes por semana mantiveram a resposta PASI 75 até a Semana 36. Nos pacientes que receberam 25 mg duas vezes por semana durante todo o estudo, a resposta PASI 75 continuou a melhorar entre as Semanas 12 e 36.

Em estudos de extensão abertos de longo prazo (até 34 meses) nos quais etanercepte foi administrado sem interrupção, as respostas clínicas foram mantidas e a segurança foi comparável a dos estudos de curto prazo

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Modelo de Texto de Bula – Profissional de Saúde

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3.

O etanercepte é uma proteína de fusão do receptor p75 do TNF humano com o fragmento Fc, produzida por tecnologia de DNA recombinante em um sistema mamífero de expressão em células de ovário de hamster chinês. Trata-se de um dímero de uma proteína quimérica, obtido por engenharia genética pela fusão do domínio de ligação extracelular do receptor 2 do fator de necrose tumoral humano (TNFR2/p75) com o domínio Fc da IgG1 humana. Este componente Fc contém as regiões CH2 e CH3, mas não possui a região CH1 da IgG1. O etanercepte é solúvel em água e seu peso molecular aparente é de 150 quilodaltons.

O etanercepte é a forma dimérica solúvel do receptor p75 do TNF que pode ligar-se a duas moléculas diferentes: TNF e linfotoxina-alfa LT.

O etanercepte inibe a ligação do TNF (TNF) e da linfotoxina-alfa [LT] (TNF) aos receptores de TNF na superfície celular, tornando o TNF biologicamente inativo e impedindo as respostas celulares mediadas pelo mesmo. O TNF é uma citocina dominante no processo inflamatório da artrite reumatoide. Os níveis do TNF no fluido sinovial de pacientes com artrite reumatoide e artrite idiopática juvenil estão elevados. Na psoríase em placas, a infiltração por células inflamatórias, incluindo as células T, resultou em níveis aumentados do TNF nas lesões psoriásicas em comparação aos níveis na pele não envolvida.

Existem dois receptores naturais diferentes para o TNF (TNFRs), uma proteína de 55 quilodaltons (p55) e outra de 75 quilodaltons (p75), que existem naturalmente como moléculas monoméricas na superfície celular e sob a forma solúvel. A atividade biológica do TNF depende da ligação a um ou ambos receptores da superfície celular. O etanercepte também pode modular respostas biológicas, controladas por outras moléculas de etapas posteriores da cadeia (por ex.: citocinas, moléculas de adesão ou proteinases), que são induzidas ou reguladas pelo TNF. O etanercepte inibe a atividade do TNF in vitro e tem demonstrado alterar vários modelos animais de inflamação, entre eles, o de artrite induzida por colágeno em camundongos.

Absorção: O etanercepte é absorvido lentamente do local da administração subcutânea, atingindo concentração máxima aproximadamente 48 horas após uma dose única. A biodisponibi­lidade absoluta é de 76%.

Distribuição: Após uma dose única subcutânea de 25 mg de etanercepte, a média da concentração sérica máxima em voluntários saudáveis foi de 1,65 0,66 gg/mL e a área sob a curva (AUC) foi de 235 96,6 gg.h/mL. A proporcionalidade à dose ainda não foi avaliada formalmente, mas não há saturação aparente do processo de depuração ao longo do intervalo de doses.

O volume de distribuição no estado de equilíbrio após a administração subcutânea é de 13,9 ± 9,4 litros.

Após a administração contínua de etanercepte em pacientes com artrite reumatoide (n=25) por 6 meses, na dose de 25 mg duas vezes por semana, o nível mediano observado foi de 3,0 gg/mL (variação entre 1,7 e 5,6 gg/mL). Com base nos dados disponíveis, alguns pacientes podem apresentar aumento de duas a cinco vezes nos níveis séricos com a administração repetida.

Eliminação: O etanercepte é depurado lentamente do organismo. A meia-vida é de aproximadamente 80 horas. A depuração é de cerca de 175 ± 116 mL/h em pacientes com artrite reumatoide e de 131 ± 81 mL/h em voluntários saudáveis.

Após a administração de etanercepte radiomarcado a pacientes e voluntários o composto radioativo é eliminado na urina.

Disfunção renal ou hepática: Embora haja eliminação de radioatividade na urina após a administração de etanercepte radiomarcado a pacientes e voluntários, não foi observado aumento nas concentrações de etanercepte em pacientes com insuficiência renal aguda ou falência hepática. A presença de insuficiência renal ou hepática não deve requerer modificação de dose.

Sexo: Não há diferença farmacocinética aparente entre homens e mulheres.

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Relação Concentração-Efeito: As concentrações séricas no estado de equilíbrio de 1 a 2 mg/L de etanercepte estão associadas a efeito ideal e são obtidas com as doses de 25 mg, duas vezes por semana. Em um estudo cruzado, aberto, de dose única e de dois tratamentos em 28 voluntários saudáveis, foi observado que etanercepte administrado em injeção única de 50 mg/mL é bioequivalente a duas injeções simultâneas de 25 mg/mL.

O tempo médio estimado para início de ação de etanercepte é de 2 semanas, podendo se modificar a depender da gravidade dos sintomas.

Comparabilidade Farmacocinética do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE com o Enbrel®

Em um estudo randomizado, cego, cruzado 2×2 em voluntários saudáveis (Estudo SB4-G11-NHV, estudo PK (Farmacocinético) pivotal), os perfis farmacocinéticos do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel® foram similares seguindo uma administração subcutânea única (SC) (a média AUCinf do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel ® ) 769.069 vs. 771.680 gg^h/mL; a média C^ do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel ® : 3.607 vs. 3.435 gg/mL). A razão Média LS geométrica (IC de 90%) do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ao Enbrel® no AUCinf e no Cmax foi de 0,990 (0,947 a 1,036) e 1.037 (0,985 to 1,092), respectivamente, que estavam dentro da margem de equivalência predefinida de 0.8–1.25.

Além disso, a similaridade farmacocinética do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e do Enbrel® foi demonstrada a partir dos perfis PK do estado estável de apoio do estudo clínico de Fase III em um subconjunto de 79 pacientes com AR (Estudo SB4-G31–

RA). Na população PK de estado estável de apoio, os níveis de Cmínimo foram similares em cada timepoint entre o grupo de tratamento do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE (variando de 2,419 a 2,886 gg/mL nas Semanas de 2 a 24) e o grupo de tratamento com Enbrel ® (variando de 2,066 a 2.635 gg/mL nas Semanas de 2 a 24). A AUCT na Semana 8 foi de 676,4 vs 520,9 gg^h/mL e a variabilidade interpaciente (CV%) foi de 37,7% vs 50,1% no BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e no Enbrel® , respectivamente.

Tabela 7. Comparação Estatística dos Parâmetros Primários de PK, População PK (Estudo SB4-G11-NHV)

A: BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE B: Enbrel®AUCinf= área sob a curva de concentração de tempo do período zero até o infinito; CI = intervalo de confiança; Cmax= concentração máxima; CV% = coeficiente de variação; LSMeans = médias de quadrados mínimos.

N = número de pacientes na população PK; n = número de pacientes que contribui para análise.

Três pacientes foram excluídos devido ao efeito de colaterais.

aA equivalência dos endpoints PK (Farmacocinéticos) deveria ser concluída se ICs de 90% da taxa geométrica da LSMean do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ao Enbrel®fosse completamente contida no intervalo de aceitação de 0,8 a 1,25.

4.

Hipersensibilidade ao BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE ou a qualquer componente da formulação do produto. BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é contraindicado em pacientes com septicemia ou em risco de desenvolver uma septicemia (ver itens

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

e

9. REAÇÕES ADVERSAS

O tratamento com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas sérias, incluindo infecções crônicas ou localizadas.

Este medicamento é contraindicado para crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade.

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5.

Infecções: Foram relatadas infecções sérias, incluindo septicemia e tuberculose com o uso de etanercepte (ver item

9. REAÇÕES ADVERSAS

). Algumas dessas infecções foram fatais. Essas infecções foram devidas a bactérias, micobactérias, fungos, vírus e parasitas (incluindo protozoários). Infecções oportunistas também foram relatadas (incluindo a listeriose e legionelose). Os pacientes que desenvolvem uma nova infecção durante o tratamento com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE devem ser atentamente monitorizados. A administração do medicamento deve ser descontinuada se o paciente desenvolver uma infecção séria. Os médicos devem ter cautela ao considerar o uso deste medicamento em pacientes com história de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que possam predispor a infecções (ver itens

4. CONTRAINDICAÇÕES

e

9. REAÇÕES ADVERSAS

Tratamento concomitante com anakinra: A administração concomitante de etanercepte e anakinra foi associada a um risco aumentado de infecções sérias e neutropenia. Essa combinação não demonstrou aumento no benefício clínico, portanto esse uso não é recomendado (ver item

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Tratamento concomitante com abatacepte: Nos estudos clínicos, a administração concomitante da terapia com o abatacepte e o etanercepte resultou em incidências aumentadas de eventos adversos sérios. Essa combinação ainda não demonstrou maior benefício clínico; o uso não é recomendado (ver item

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Granulomatose de Wegener: Em um estudo controlado por placebo de 180 pacientes com granulomatose de Wegener, a adição do etanercepte ao tratamento padrão (incluindo ciclofosfamida e esteroides em dose elevada) não foi mais eficaz que o tratamento padrão sozinho. O grupo de pacientes que recebeu o etanercepte apresentou mais doenças malignas não cutâneas de vários tipos do que o grupo de pacientes que recebeu apenas o tratamento padrão. Não se recomenda o uso do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE no tratamento da granulomatose de Wegener.

Hepatite alcoólica: Em um estudo com 48 pacientes hospitalizados tratados com etanercepte ou placebo para hepatite alcoólica moderada a grave [pontuação média no Modelo para Doença Hepática Terminal (MELD) = 25], etanercepte não foi eficaz e a taxa de mortalidade nos pacientes tratados com etanercepte foi significativamente maior após 6 meses. Também houve mais infecções no grupo tratado com etanercepte. O uso de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE m pacientes para o tratamento da hepatite alcoólica não é recomendado. Médicos devem ter cuidado quando o BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE for usado em pacientes que apresentem hepatite alcoólica moderada a grave PRECAUÇÕES

Reações alérgicas: Foram relatadas reações alérgicas associadas à administração de etanercepte. Se ocorrer alguma reação anafilática ou alérgica séria, descontinuar imediatamente a administração do medicamento (ver item

9. REAÇÕES ADVERSAS).

Imunossupressão: Existe a possibilidade das terapias anti-TNF, incluindo o etanercepte, comprometerem a defesa do hospedeiro contra infecções e doenças malignas, pois o TNF é responsável pela mediação da inflamação e pela modulação de respostas imunológicas celulares.

Doenças malignas e desordens linfoprolifera­tivas

Doenças malignas sólidas e hematopoiéticas (exceto cânceres de pele): No período pós-comercialização, foram recebidos relatos de doenças malignas em diversos órgãos. Nos estudos clínicos controlados com antagonistas do TNF, foram observados mais casos de linfoma entre os pacientes que receberam o antagonista do TNF do que entre os controles. No entanto, a ocorrência foi rara e o período para acompanhamento dos pacientes do grupo placebo foi mais curto que o do grupo que recebeu a terapia com antagonista do TNF. Casos de leucemia têm sido reportados em pacientes tratados com antagonistas do TNF. Há um aumento no risco de linfoma e leucemia em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória altamente ativa e de longa duração, o que complica a estimativa de risco. A análise post hoc de um estudo clínico de artrite reumatoide com etanercepte não confirmou nem excluiu o aumento do risco de doenças malignas.

Doenças malignas (particularmente linfomas de Hodgkin e não Hodgkin), algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que receberam tratamento com antagonistas do TNF, incluindo etanercepte. A maioria dos pacientes recebeu imunossupressores concomitantemente.

Com base no que se sabe atualmente, não se pode excluir um possível risco de desenvolvimento de linfomas ou outras doenças malignas sólidas ou hematopoiéticas em pacientes tratados com um antagonista do TNF.

Cânceres de pele: Foi relatado câncer de pele melanoma e não melanoma (CPNM) em pacientes tratados com antagonistas do TNF incluindo o etanercepte. Casos pós-comercialização de carcinoma de células de Merkel foram relatados com baixa frequência em pacientes tratados com etanercepte. Exame de pele periódico é recomendado para todos os pacientes que possuem maior risco para câncer de pele.

Combinando resultados de grupos controlados de estudos clínicos com etanercepte, mais casos de CPNM foram observados em pacientes recebendo etanercepte quando comparados com pacientes controles, particularmente em pacientes com psoríase.

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Reações hematológicas: Foram relatados casos raros de pancitopenia e muito raros de anemia aplástica, dos quais alguns evoluíram para óbito, em pacientes tratados com etanercepte. Deve-se ter cuidado com pacientes que estejam sendo tratados com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE e que tenham história pregressa de discrasias sanguíneas. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar aconselhamento médico imediatamente caso desenvolvam sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas ou infecções (por ex.: febre persistente, dor de garganta, hematomas, sangramento, palidez) durante o tratamento com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE. Esses pacientes devem ser avaliados com urgência, inclusive com a realização de hemograma completo; se as discrasias sanguíneas forem confirmadas, BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE deve ser descontinuado.

Formação de autoanticorpos: O tratamento com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE pode estar associado à formação de anticorpos autoimunes (ver item

9. REAÇÕES ADVERSAS

Vacinações: Em um estudo clínico duplo-cego, controlado por placebo e randomizado em pacientes com artrite psoriásica, 184 pacientes também receberam uma vacina polissacarídica pneumocócica multivalente na Semana 4. Nesse estudo, a maioria dos pacientes com artrite psoriásica tratados com etanercepte apresentou resposta imunológica de células B eficaz à vacina polissacarídica pneumocócica, mas os títulos do agregado foram um pouco mais baixos e menos pacientes apresentaram aumento de duas vezes dos títulos em comparação aos que não receberam etanercepte. Não se sabe qual o significado clínico dessas observações. Vacinas com microrganismos vivos não devem ser administradas concomitantemente a este medicamento. Se possível, atualizar as vacinações dos pacientes pediátricos de acordo com as normas locais atuais antes do início da terapia com Etanercepte.

Transtornos neurológicos: Embora não tenham sido conduzidos estudos clínicos que avaliassem o tratamento com etanercepte em pacientes com esclerose múltipla, estudos clínicos com outros antagonistas do TNF em pacientes com esclerose múltipla demonstraram aumento da atividade da doença. Ocorreram relatos raros de distúrbios desmielinizantes do Sistema Nervoso Central (SNC) em pacientes tratados com etanercepte (ver item

9. REAÇÕES ADVERSAS

Insuficiência cardíaca congestiva: Houve relatos pós-comercialização de piora da insuficiência cardíaca congestiva (ICC), com e sem a identificação dos fatores precipitantes, em pacientes que recebem etanercepte. Há relatos raros (<0,1%) de ICC, incluindo ICC em pacientes sem doença cardiovascular pré-existente conhecida. Alguns destes doentes tinham menos de 50 anos de idade. Dois estudos clínicos de grande porte que avaliaram o uso de etanercepte no tratamento de ICC foram encerrados precocemente devido à falta de eficácia. Embora não sejam conclusivos, os dados de um desses estudos sugerem uma possível tendência à piora da ICC nos pacientes designados para o tratamento com etanercepte. Além disso, um estudo clínico que avaliou o uso de infliximabe (um anticorpo monoclonal que se liga ao TNF-alfa) no tratamento da ICC foi encerrado precocemente devido ao aumento da mortalidade entre os pacientes tratados com infliximabe. Os médicos devem ter cautela ao usar BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE em pacientes que também sofrem de ICC.

Infecções: Os pacientes devem ser avaliados para infecções antes, durante e depois do tratamento com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE , levando-se em consideração que a meia-vida de eliminação do etanercepte média é de 80 horas (desvio- padrão de 28 horas; intervalo de 7 a 300 horas).

Infecções oportunistas, incluindo infecção fúngica invasiva, foram relatadas em pacientes recebendo etanercepte. Em alguns casos, as infecções oportunistas e fúngicas não foram reconhecidas, e isto resultou em atraso no tratamento apropriado, às vezes resultando em morte. Em muitos dos relatos, os pacientes também receberam medicamentos concomitantes incluindo imunossupressores. Em avaliações de pacientes para infecções, os profissionais de saúde devem considerar o risco do paciente para infecções oportunistas relevantes (p.ex. exposição a micoses endêmicas).

Tuberculose (TB): A tuberculose (incluindo a apresentação disseminada e a extrapulmonar) foi observada em pacientes que receberam agentes bloqueadores do TNF, incluindo etanercepte. A tuberculose pode ser devido à reativação da TB latente ou à nova infecção.

Antes do início da terapia com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE , qualquer paciente com risco aumentado de TB deve ser avaliado para infecção ativa ou latente. A profilaxia de uma infecção por TB latente deve ser iniciada antes da terapia com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE. Alguns pacientes que apresentaram teste negativo para tuberculose latente antes de receberem etanercepte desenvolveram tuberculose ativa. Os médicos devem monitorizar os pacientes que estão recebendo BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE para os sinais e sintomas de tuberculose ativa, incluindo os pacientes que apresentaram teste negativo para infecção de tuberculose latente.

As diretrizes locais aplicáveis devem ser consultadas. Os pacientes com artrite reumatoide parecem ter uma taxa aumentada de TB.

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Reativação da Hepatite B: Foi relatada reativação da hepatite B em pacientes previamente infectados com o vírus da hepatite B (HBV) e que receberam concomitantemente agentes anti-TNF, incluindo etanercepte. A maioria desses relatos ocorreu em pacientes que recebiam concomitantemente outros medicamentos que suprimem o sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação da hepatite B. Os pacientes com risco de infecção pelo HBV devem ser avaliados para evidências anteriores de infecção pelo HBV antes de iniciar a terapia anti-TNF.

Deve-se ter cautela ao administrar o BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE em pacientes previamente infectados com HBV. Esses pacientes devem ser monitorados em busca de sinais e sintomas de infecção ativa pelo HBV.

Piora da hepatite C: Há relatos de piora da hepatite C em pacientes que receberam o etanercepte, embora não se tenha estabelecido uma relação causal com o etanercepte.

Hipoglicemia em pacientes tratados para diabetes: Foi relatada hipoglicemia após iniciação de etanercepte em pacientes recebendo medicação para diabetes, sendo necessária redução da medicação antidiabetes em alguns desses pacientes.

Gravidez: Estudos de toxicidade de desenvolvimento realizados em ratos e coelhos não revelaram a evidência de danos para o feto ou ratos recém-nascidos devidos ao etanercepte. Foi observada uma maior taxa de malformações congênitas graves em um estudo observacional, que comparou gravidezes expostas ao etanercepte durante o primeiro trimestre com gravidezes não expostas ao etanercepte ou expostas a outros antagonistas do TNF (razão de probabilidade ajustada 2,4: IC 95%: 1,0–5,5). Os tipos de malformações congênitas graves foram consistentes com as mais frequentemente notificadas na população geral e não foi identificado nenhum padrão particular de anomalias. Não foi observada alteração na taxa de abortos espontâneos, natimortos ou malformações menores. Não se recomenda o uso de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE durante a gravidez.

O etanercepte atravessa a placenta e foi detectado no soro de crianças nascidas de pacientes tratadas com etanercepte durante a gravidez. O impacto clínico deste fato é desconhecido, no entanto, as crianças podem ter um risco aumentado de infecção. A administração de vacinas vivas atenuadas a crianças, durante 16 semanas após a última dose de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE da mãe, geralmente não é recomendada BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Lactação: O uso seguro de etanercepte durante a lactação ainda não foi estabelecido. Foi relatada excreção de etanercepte no leite materno após a administração subcutânea. Após a administração subcutânea em ratas em lactação, o etanercepte foi excretado no leite e detectado no soro dos filhotes. Como as imunoglobulinas e muitos outros medicamentos podem ser excretados no leite materno, deve-se optar entre descontinuar a amamentação ou descontinuar BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE durante o período de amamentação.

Uso em crianças: BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é contraindicado para uso em crianças menores de 18 anos de idade. BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é apenas apresentado como seringa preenchida de 50 enquanto a dose recomendada de etanercepte para pacientes pediátricos é de 0,8 mg/kg administrada uma vez por semana como apresentação liofilizada.

Doença inflamatória intestinal (DII) em pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ): Houve relatos de doença inflamatória intestinal (DII) em pacientes com artrite idiopática juvenil tratados com etanercepte.

Uso em idosos: Não se recomenda ajuste posológico específico de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE de acordo com a idade do paciente.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Não foram realizados estudos dos efeitos do uso de etanercepte sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Carcinogenici­dade: Não foram conduzidos estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de etanercepte. Esses estudos não são viáveis, pois animais podem desenvolver anticorpos para etanercepte, que é uma proteína humana.

Mutagenicidade: Foram conduzidos estudos de mutagênese in vitro e in vivo e não foi observada nenhuma evidência de atividade mutagênica.

Prejuízo à fertilidade: Não foram conduzidos estudos de longo prazo em animais para avaliar o efeito de etanercepte para a fertilidade.

Atenção: Este medicamento contém sacarose, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

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6.

Tratamento concomitante com anakinra: Foi observado que pacientes tratados com etanercepte e anakinra tiveram uma taxa maior de infecções sérias quando comparados com pacientes que foram tratados apenas com etanercepte (dados históricos). Adicionalmente, em um estudo duplo-cego placebo controlado em pacientes recebendo terapia de base com metotrexato, observou-se que os pacientes tratados com etanercepte e anakinra tinham uma taxa maior de infecções sérias e neutropenia do que os pacientes tratados apenas com etanercepte (ver item

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Advertências

Tratamento concomitante com abatacepte: Nos estudos clínicos, a administração concomitante da terapia com o abatacepte e o etanercepte resultou em incidências aumentadas de eventos adversos sérios. Essa combinação ainda não demonstrou maior benefício clínico; o uso não é recomendado (ver item

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Advertências

Tratamento concomitante com sulfassalazina: Em um estudo clínico com pacientes que tinham recebido doses estabelecidas de sulfassalazina, para os quais etanercepte foi acrescentado, observou-se neste grupo diminuição estatisticamente significante da contagem média de leucócitos em comparação aos grupos tratados com etanercepte ou sulfassalazina isoladamente. A significância clínica desta interação não é conhecida

Ausência de Interações: Em estudos clínicos envolvendo pacientes adultos com artrite reumatoide, não foram observadas interações ao se administrar etanercepte com glicocorticoides, salicilatos (exceto sulfassalazina), anti- inflamatórios não esteroides (AINEs), analgésicos ou metotrexato.

O metotrexato não altera a farmacocinética de etanercepte.

Não foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas nos estudos com digoxina e varfarina.

7.

Conservar a solução injetável sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Não congelar. Após refrigeração, a solução deverá atingir a temperatura ambiente antes da injeção.

Manter a seringa preenchida na embalagem para proteger da luz

O prazo de validade do medicamento é de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Características físicas e organolépticas do produto: BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é uma solução injetável límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarelada, e o líquido pode conter traços de partículas amorfas translúcidas a brancas.

8.

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE deve ser usado apenas por via subcutânea.

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE deve ser administrado por via subcutânea na coxa, abdômen ou braço. A cada nova aplicação, usar um local diferente a, pelo menos, 3 cm do local anterior. NÃO aplicar a injeção em áreas em que a pele estiver sensível, com hematoma, avermelhada ou endurecida.

As pessoas responsáveis pelo cuidado do paciente ou os próprios pacientes que irão administrar BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE devem ser orientados quanto às técnicas de aplicação. Caso a medicação tenha de ser administrada pelo próprio paciente ou pela pessoa responsável pelo seu cuidado, recomenda-se que a primeira injeção seja administrada sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado.

Antes da injeção, BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE deve ficar à temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos). A tampa da agulha não deve ser removida até que BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE atinja a temperatura ambiente. A solução deve ser límpida a levemente opalescente e incolor a levemente amarelada, e o líquido pode conter traços de partículas amorfas translúcidas a branca.

Na ausência de estudos de incompatibilidade, BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE não deve ser misturado a outros medicamentos.

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As instruções a seguir são para preparo e administração da dose do BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE usando uma seringa preenchida descartável.

Sua seringa preenchida:

êmbolo

Coloque a sua seringa e embalagem não aberta contendo chumaços de algodão embebido em álcool em uma superfície limpa e seca.

Lembre-se de lavar as suas mãos.

Não destampe.

Aguarde aproximadamente 30 minutos para que sua seringa aqueça até a temperatura ambiente, o que ajuda a reduzir a sua dor durante a injeção.

Não remova a tampa ainda.

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Sempre garanta que o seu medicamento não tenha vencido.

O medicamento deve ser claro e incolor e pode conter pequenas partículas. Você pode ver uma bolha de ar e isso é normal.

Não remova a tampa ainda.

Escolha um local para a injeção em seu corpo.

O abdome ou as coxas são os mais indicados.

Limpe a sua pele no local da injeção com um chumaço de algodão embebido em álcool.

Evite a pele que esteja com algum machucado, ferida, com cicatriz, descamação ou que tenha manchas vermelhas.

Remova cuidadosamente a tampa da agulha.

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Aperte suavemente a sua pele e insira cuidadosamente a agulha.

Etapa 7: Pressione o êmbolo completamente

Segure a seringa firmemente e pressione o êmbolo completamente.

Retire a seringa de sua pele e descarte-a em um recipiente para perfurocortantes.

Não coloque a tampa nem reutilize a sua seringa.

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Pacientes adultos (>18 anos) com artrite reumatoide: A dose recomendada para pacientes adultos com artrite reumatoide é de 50 mg de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE por semana, administrada uma vez por semana em injeção subcutânea.

Pacientes adultos (>18 anos) com artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiogrãfica: A dose recomendada para pacientes adultos é de 50 mg de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE por semana, administrada uma vez por semana em injeção subcutânea.

O uso de metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou analgésicos pode ser mantido durante o tratamento com BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE em adultos Os dados disponíveis sugerem que uma resposta clínica é normalmente atingida em 12 semanas de tratamento. Deve ser cuidadosamente reconsiderado o tratamento contínuo em doentes que não respondem neste período de tempo.

Pacientes adultos com psoríase em placas: A dose de BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE é de 50 mg uma vez por semana como uma injeção subcutânea. Respostas maiores podem ser obtidas com tratamento inicial com a dose de 50 mg duas vezes por semana por até 12 semanas seguido, se necessário, por uma dose de 50 mg uma vez por semana.

Pacientes adultos podem ser tratados intermitente ou continuamente, baseado no julgamento do médico e nas necessidades individuais do paciente. O tratamento deve ser descontinuado em pacientes que não apresentarem resposta após 12 semanas. No uso intermitente, os ciclos de tratamento subsequentes ao ciclo inicial devem usar dose de 50 mg uma vez por semana.

Na indicação de retratamento, a dose deve ser de 50 mg uma vez por semana.

9.

Pacientes Adultos : A proporção de descontinuação do tratamento devido a reações adversas nos estudos clínicos controlados em pacientes com artrite reumatoide foi semelhante, tanto no grupo que recebeu etanercepte,como no grupo placebo.

- Reações no local da administração: Em estudos clínicos controlados, os pacientes tratados com etanercepte apresentaram incidência significantemente maior de reações no local da administração (eritema e/ou prurido, dor ou inchaço) do que os que receberam placebo. A frequência de reações no local da administração foi maior no primeiro mês, diminuindo posteriormente Em estudos clínicos, estas reações são geralmente transitórias e com duração média de 4 dias. Alguns pacientes que apresentaram reações no local da injeção também apresentaram reações no local de injeções anteriores.

Na experiência pós-comercialização, também foram observados sangramentos e hematomas no local da administração do tratamento com etanercepte.

Nos estudos controlados em pacientes com artrite reumatoide, as taxas relatadas de infecções sérias (fatais, que resultaram em risco de vida ou que necessitaram de hospitalização ou antibioticoterapia intravenosa) e não sérias foram semelhantes para os grupos tratados com etanercepte e placebo, quando ajustadas de acordo com a duração da exposição. Infecções do trato respiratório superior foram as infecções não sérias mais frequentemente relatadas.

Os dados de um estudo clínico em pacientes com septicemia estabelecida sugerem que o tratamento com etanercepte pode aumentar a mortalidade nesses pacientes

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- Doenças malignas e desordens linfoprolifera­tivas: Durante o período de pós-comercialização, foram recebidos relatos de doenças malignas afetando diversos locais. Existem relatos de doenças malignas em um estudo clínico de pacientes em tratamento para granulomatose de Wegener (ver item

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -Advertências

- Autoanticorpos: Em estudos controlados, houve aumento da porcentagem de pacientes que desenvolveram novos anticorpos antinucleares positivos (ANA) ( 1:40), novos anticorpos anti-DNA de dupla fita positivos e novos anticorpos anticardiolipina em comparação aos pacientes que receberam placebo. Esses pacientes não apresentaram nenhum sinal característico de uma nova doença autoimune. Não se sabe qual o impacto do tratamento a longo prazo com etanercepte sobre o desenvolvimento de doenças autoimunes.

Raros relatos foram descritos em pacientes, incluindo portadores de fator reumatoide positivo, que desenvolveram autoanticorpos adicionais em conjunção com síndrome tipo lúpus ou erupções cutâneas compatíveis com lupus cutâneo subagudo ou lúpus discoide clinicamente manifesto e confirmado por biópsia (ver também tabela a seguir com outras reações adversas).

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES)

Carcinoma de célula de Merkel (ver item 5.

ADVERTÊNCI AS E PRECAUÇÕES )

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Trombocitopeni­a,anen ia, leucopenia neurtopenia

Pancitopenia (ver item 5. ADVERTÊNCIAS I PRECAUÇÕES)

Anemia aplástica (ver item 5.

ADVERTÊ

NCIAS E PRECAUÇ ÕES)

Histiocitose hematofágica (síndrome de ativação macrofágica)

Distúrbios do sistema imunológico

Reações alérgicas (ver abaixo Transtornos da pele e do tecido subcutâneo), formação de autoanticorpo

Vasculite sistêmica (incluindo vasculite ANCA positiva)

Reações alérgicas

/anafiláticas graves (incluindo broncoespasmo), sarcoidose

Modelo de Texto de Bula – Profissional de Saúde

Modelo de Texto de Bula – Profissional de Saúde

* Reações identificadas pós-comercialização População Pediátrica

BIO-MANGUINHOS ETANERCEPTE não é indicado para uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade. Os dados disponíveis para o tratamento com etanercepte na população pediátrica são resumidos a seguir: Efeitos indesejáveis em pacientes pediátricos com psoríase em placas: Em um estudo de 48 semanas com 211 crianças com idade entre 4 a 17 anos com psoríase em placas pediátrica tratadas com etanercepte, os eventos adversos relatados foram similares aos observados em estudos anteriores em adultos com psoríase em placas.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.

10.

Ainda não foi estabelecida a dose máxima tolerável de etanercepte em humanos. Em um estudo de endotoxemia, doses únicas intravenosas de até 60 mg/m2 foram administradas a voluntários saudáveis sem evidências de toxicidade dose-limitante. O nível de dose mais elevado avaliado em pacientes com artrite reumatoide foi uma dose de ataque, por via intravenosa, de 32 mg/m2, seguida de doses de 16 mg/m2 (~25 mg), por via subcutânea, administradas duas vezes por semana.

Durante os estudos clínicos em pacientes com artrite reumatoide não foi observada toxicidade dose-limitante. Não há antídoto conhecido para etanercepte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.1063.0151.001–7

Resp. Téc.: Maria da Luz F. Leal CRF/RJ N° 3726

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USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

VENDA PROIBIDA AO COMERCIO

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 17/06/2021

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