BETADINE XR Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A - bula do profissional da saúde

1. indicações

Este medicamento é destinado ao tratamento de:

– Síndrome de Ménière caracterizada pela tríade de sintomas: vertigem (com náuseas e vômito), perda ou dificuldade de audição e zumbido nos ouvidos.

– Tratamento sintomático da tontura de origem vestibular.

2. resultados de eficácia

Estudo duplo-cego, controlado com placebo, no modelo crossover , foi conduzido em 18 clínicas de otorrinolarin­gologia com 82 pacientes que apresentavam vertigem de várias origens. No primeiro período de tratamento, os pacientes receberam betaistina (48 mg/dia) ou placebo por cinco semanas. No segundo período de tratamento, houve inversão da medicação que cada grupo receberia nas cinco semanas seguintes. Durante o primeiro período de tratamento, o grupo que recebeu betaistina demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na frequência das crises quando comparada com o grupo placebo. Quando os pacientes deste grupo inverteram a medicação com o grupo placebo, houve um pequeno aumento na frequência de crises. Entretanto, quando os pacientes que começaram no grupo placebo e passaram a receber betaistina, verificou-se redução da frequência de crises. Betaistina apresentou resultados significativamente melhores que o placebo na redução da frequência e severidade das crises1.

Em estudo multicêntrico, controlado com placebo, 144 pacientes recrutados em 11 centros e que apresentavam vertigem recorrente decorrente de Doença de Ménière ou vertigem paroxística posicional, receberam 16 mg de betaistina duas vezes ao dia ou placebo por três meses. O número mensal de crises de vertigem em pacientes com Doença de Ménière e vertigem paroxística posicional foi significativamente reduzido pela betaistina (de 6,70 ± 9,56 crises na linha de base para 2,06 ± 2,78 crises depois de três meses para Doença de Ménière; p< 0,05; de 6,90 ± 14,41 na linha de base para 1,91 ± 3,51 crises depois de três meses; p<0,02 para vertigem paroxística posicional), quando comparado com o placebo desde o primeiro mês e durante o estudo. As escalas de auto-preenchimento para mensuração da intensidade das crises, duração e sintomas associados à vertigem (tinnitus, plenitude aural, náusea, vômito) mostraram uma melhora significativamente maior no grupo tratado com betaistina, quando comparado ao grupo tratado com placebo (p< 0,001 – p< 0,02)2.

Referências bibliográficas

1. OOSTERVELD, W.J.; BLIJLEVEN, W.; VAN ELFEREN, L.W.M. Betahistine versus placebo in paroxysmal vertigo; a double-blind trial. J Drug Ther Res., v.14, p. 122–126, 1989.

2. MIRA, E. et al. Betahistine dihydrochloride in the treatment of peripheral vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol, v. 260, n. 2, p. 73–77, 2003.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação exato da betaistina encontra-se parcialmente esclarecido. Existem várias hipóteses plausíveis suportadas por dados de estudos em animais e humanos:

Absorção e metabolismo : a betaistina é um fármaco altamente solúvel e altamente permeável. Considerando o Sistema de Classificação Biofarmacêutica a betaistina é classificada como um clássico classe 1, pois apresenta uma rápida e quase completa absorção pelo trato gastrointestinal. Com a mesma rapidez com que é absorvida, a betaistina é também metabolizada pelo fígado. Seu principal metabólito é o ácido 2-piridil acético (2-PAA). O 2-PAA não apresenta atividade farmacológica, mas é facilmente quantificado através de metodologias adequadas. A concentração máxima do 2-PAA é atingida em pouco mais de meia hora após administração de betaistina sob a forma farmacêutica de liberação imediata. Já o Tmáx do 2-PAA obtido após administração de Betadine XR, que tem uma tecnologia dual release em sua formulação, ocorre em torno de 1,5 hora.

Distribuição : a betaistina apresenta baixa taxa de ligação às proteínas plasmáticas, valor esse estimado em menos de 5%. Ao mesmo tempo é uma molécula hidrofílica. Sendo assim, não permanece circulante no plasma e também não consegue se distribuir pelos tecidos de forma abrangente. Consequentemente é rapidamente metabolizada. O volume de distribuição de seu metabólito 2-PAA foi mensurado em 20L para formulações de liberação imediata. Já o volume de distribuição do mesmo metabólito medido após administração de Betadine XR variou de 30 a 47L nos estudos realizados após administração de dose única.

Eliminação : pelas características já mencionadas acima, a betaistina e seus metabólitos apresentam uma meia-vida plasmática bastante curta. A literatura relata a meia-vida de 3 a 4 horas para o ativo. O Betadine XR em todos os estudos avaliados apresentou uma meia-vida maior, variando de 4,12 a 5,13h. O processo de eliminação da betaistina e seus metabólitos ocorre essencialmente pela via urinária.

Linearidade : a taxa de recuperação é constante, ao longo da dose oral de 8–48 mg, indicando que a farmacocinética da betaistina é linear e sugerindo que as vias metabólicas envolvidas não são saturadas.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade crônica

Reações adversas no sistema nervoso foram observadas em cachorros e babuínos depois de doses intravenosas de aproximadamente 120 mg/Kg. Estudos sobre toxicidade oral crônica de dicloridrato de betaistina foram realizados em ratos por um período de 18 meses e em cachorros por 6 meses. Doses de 500 mg/Kg em ratos e 25 mg/Kg em cachorros foram toleradas sem causar alterações nos parâmetros clínicos hematológicos e químicos. Não existem achados histológicos relatados sobre o tratamento com essas dosagens. Depois de aumentar a dose para 300 mg/Kg os cachorros vomitaram. Em um estudo de investigação com betaistina e ratos durante 6 meses com 39 mg/Kg hiperemia em alguns tecidos foram reportados na literatura. Os dados apresentados na publicação são limitados. Portanto, o impacto desses achados nesse estudo não é claro.

Potencial mutagênico e carcinogênico

Betaistina não tem potencial mutagênico.

Estudos especiais de carcinogenicidade não foram realizados com dicloridrato de betaistina. Entretanto, em estudos de toxicidade crônica de 18 meses em ratos não houve indicação de tumor, neoplasias ou hiperplasias nos exames histopatológicos. Portanto, dicloridrato de betaistina até a dose de 500 mg/Kg não demonstrou nenhuma evidência de potencial carcinogênico neste estudo limitado de 18 meses.

Toxicidade na reprodução

Betaistina não tem efeitos sobre a fertilidade em ratos machos e fêmeas, e não é teratogênica em ratos e coelhos com doses < 1000 mg/kg para ratos e < 75 mg/kg em coelhos. Em um estudo com ratas em desenvolvimento pré e pós-natal, com doses tóxicas de 1000 mg, foram observados filhotes F1 com menor peso, menor tamanho e menor viabilidade, e aumento da perda pós-implementação na geração F1. Foram observadas médias menores para o teste de resposta de sobressalto em filhotes F1 em grupos de dose de 300 e 1000 mg/kg. Não foram observados efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal em dosagem de 100 mg/kg. A relevância das mudanças observadas em doses mais elevadas para seres humanos é desconhecida.

4. contraindicações

Betadine XR é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes, e com feocromocitoma.

5. advertências e precauções

Pacientes com asma brônquica e com história de úlcera péptica precisam ser cuidadosamente monitorados durante a terapia.

Gravidez e Lactação

Gravidez : não há dados adequados sobre o uso da betaistina em mulheres grávidas. Evidências disponíveis são inconclusivas ou inadequadas para determinar os efeitos de betaistina na gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto e desenvolvimento pós-natal. Estudos em animais não indicam efeitos nocivos em relação à capacidade reprodutiva. Betaistina não deve ser usada durante a gravidez, a não ser que seja claramente necessário. O dicloridrato de betaistina está enquadrado na categoria de risco B.

Lactação : não está estabelecido se a betaistina é excretada no leite humano. As evidências disponíveis são insuficientes ou inconclusivas para determinar o risco do uso de betaistina na lactação. Antes de iniciar o tratamento com betaistina, recomenda-se avaliar os possíveis benefícios do tratamento com betaistina em mulheres amamentando e os possíveis riscos à criança.

Fertilidade: estudos com animais não mostraram efeitos na fertilidade em ratos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Betaistina é indicada para doença de Menière e vertigem. Ambas as doenças podem afetar negativamente a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Em estudos clínicos desenhados especificamente para investigar a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas, a betaistina mostrou não ter efeito ou ter efeito insignificante nesta habilidade.

6. interações medicamentosas

Não há dados de interação medicamentosa em estudos in vivo. Baseados em dados de estudos “in vitro” a inibição das enzimas do citocromo P450 in vivo , não é esperada. Dados in vitro indicam a inibição do metabolismo da betaistina por drogas que inibem monoamina-oxidase (MAO), incluindo MAO subtipo B (por exemplo, a selegilina). Recomenda-se precaução quando usar a betaistina e inibidores da MAO (incluindo MAO-B seletiva) concomitantemente. Como a betaistina é um análogo da histamina, a interação da betaistina com anti-histamínicos podem, em teoria, afetar a eficácia de um desses medicamentos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Os comprimidos de Betadine XR possuem forma circular, liso em ambas as faces, com uma face de cor branca e a outra face de cor laranja.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. posologia e modo de usar

As doses recomendadas de Betadine XR para adultos variam de 32–48 mg por dia. Os comprimidos de liberação prolongada de Betadine XR devem ser tomados uma vez ao dia, aproximadamente no mesmo horário e antes de início da rotina diária do paciente, seja ela diurna ou noturna. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, por via oral com água, com ou sem alimentos e não devem ser mastigados, partidos ou esmagados. O tempo total de liberação do princípio ativo é de 24 horas. A dosagem deve ser individualmente adaptada de acordo com a resposta terapêutica. Com base nos resultados obtidos a concentração plasmática de Betadine XR se mantém adequada nos momentos em que o paciente está acordado e/ou em suas atividades diárias.

A melhora, algumas vezes, só pode ser observada após algumas semanas de tratamento. Em alguns casos os melhores resultados são obtidos após alguns meses. Existem evidências de que o tratamento realizado desde o início da doença previne a sua progressão e/ou a perda de audição em fases avançadas da doença.

Idosos : considerando que a liberação de Betadine XR em um período de 24 horas é semelhante ao medicamento de liberação imediata administrado 2 ou 3 vezes ao dia, embora existam dados limitados de estudos clínicos com esse grupo de pacientes, a extensa experiência pós-comercialização da betaistina sugere que o ajuste de dose não é necessário para idosos.

Crianças : Betadine XR não é recomendado para menores de 18 anos devido às informações sobre segurança e eficácia serem insuficientes.

Insuficiência renal e hepática : não existem estudos clínicos disponíveis específicos com esse grupo de pacientes, porém de acordo com experiência pós-comercialização da betaistina e considerando que a liberação de Betadine XR em um período de 24 horas é semelhante ao medicamento de liberação imediata administrado 2 ou 3 vezes ao dia, o ajuste de dose parece não ser necessário.

Conduta em casos de dosagem omitida

Em caso de esquecimento de dose, deve-se administrar a dose perdida em até 6 horas em relação ao horário correto de tomada. Após 6 horas, a dose esquecida deve ser desconsiderada e a próxima dose deve ser tomada no horário habitual. Quando esse fato acontecer, recomenda-se cuidado com possíveis crises de vertigem, devendo o paciente evitar atividades que possam se tornar perigosas se realizadas durante episódios vertiginosos, como por exemplo dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. reações adversas

As seguintes reações adversas foram verificadas, com as frequências abaixo indicadas, em estudos clínicos placebo-controlados em pacientes tratados com betaistina: muito comuns (>1/10); comuns (>1/100 a < 1/10), incomuns (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raras (< 1/10.000)

Reações comuns (>1/100 a < 1/10):

– Distúrbios gastrintestinais: náusea e dispepsia.

– Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça.

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Adicionalmente a essas reações adversas relatadas durante os estudos clínicos, as seguintes reações adversas têm sido relatadas espontaneamente durante uso pós-comercialização da betaistina e em literatura científica. A frequência não pode ser estimada através dos dados disponíveis e, portanto, é classificada como “não conhecida”. – Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade (por exemplo, anafilaxia).

– Distúrbios gastrintestinais: queixas gástricas leves (por exemplo, vômito, dor gastrintestinal, distensão abdominal e inchaço). Estes efeitos podem ser normalmente contornados administrando-se a dose durante as refeições ou reduzindo a dose.

– Distúrbios da pele ou tecido subcutâneo: reações de hipersensibilidade cutânea e subcutânea, em particular, edema angioneurótico, urticária, rash e prurido.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.