BENICAR TRIPLO DAIICHI SANKYO BRASIL FARMACÊUTICA LTDA - bula do profissional da saúde

Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda. Comprimidos revestidos 20/12,5/5 mg 40/12,5/5 mg 40/25/10 mg

DalIchJ-Sankyn

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

BENICAR TRIPLO

olmesartana medoxomila

hidroclorotiazida

anlodipino

Benicar Triplo é apresentado em embalagens com 7 ou 30 comprimidos revestidos de olmesartana medoxomila, hidroclorotiazida e anlodipino nas respectivas concentrações: 20 mg/12,5 mg/5 mg, 40 mg/12,5 mg/5 mg e 40 mg/25 mg/10 mg.

Cada comprimido revestido de Benicar Triplo 20 mg/12,5 mg/5 mg contém:

olmesartana medoxomila...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......... 20 mg

hidroclorotia­zida.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..... 12,5 mg

anlodipino (corresponde a 6,944 de besilato de anlodipino)..­.............­.............­......... 5 mg

ingredientes não ativos* q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­........... 1 comprimido amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido férrico amarelo, óxido férrico preto e óxido férrico vermelho.

Cada comprimido revestido de Benicar Triplo40 mg/12,5 mg/5 mg contém:

olmesartana medoxomila...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....... 40 mg

hidroclorotia­zida.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............. 12,5 mg

anlodipino (corresponde a 6,944 de besilato de anlodipino)..­.............­.............­.... 5 mg

ingredientes não ativos q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­....... 1 comprimido amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco e óxido férrico amarelo.

Cada comprimido revestido de Benicar Triplo40 mg/25 mg/10 mg contém:

ingredientes não ativos q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­........ 1 comprimido *amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.

Benicar Triplo é indicado para o tratamento da hipertensão arterial em adultos. Benicar Triplo não é indicado para o tratamento inicial.

2. resultados de eficácia

A eficácia anti-hipertensiva de Benicar Triplo foi estudada em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por medicamento ativo em pacientes hipertensos. Um total de 2.492 pacientes com hipertensão arterial (pressão arterial basal média: 169/101 mmHg) receberam olmesartana medoxomila/hi­droclorotiazi­da/anlodipino 40/25/10 mg (627 pacientes), olmesartana medoxomila/an­lodipino 40/10 mg (628 pacientes), olmesartana medoxomila/hi­droclorotiazi­da 40/25 mg (637 pacientes) ou hidroclorotia­zida/anlodipi­no 25/10 mg (600 pacientes). Os pacientes randomizados receberam um dos tratamentos de combinação dupla durante duas a quatro semanas. Os pacientes foram então randomizados para continuar com a combinação dupla que estavam usando ou para receber a combinação tripla. Da população total de pacientes, aproximadamente 53% eram do sexo masculino, 19% eram idosos (> 65 anos), 67% eram brancos, 30% eram negros e 15% eram diabéticos. Após 8 semanas de tratamento, a combinação tripla produziu reduções maiores da pressão arterial sistólica e diastólica (p<0,0001) quando comparada com as três combinações duplas utilizadas.

As reduções na pressão arterial com o uso de Benicar Triplo 40 mg/25mg/10mg comparado com altas doses da combinação dupla estão demonstradas na tabela abaixo:

todas com reduções estatisticamente significativas.

Não houve diferenças na redução da pressão arterial sistólica e diastólica em pacientes negros e/ou diabéticos. Uma proporção significativamente maior de pacientes em uso da tripla combinação atingiu meta de redução da pressão arterial quando comparado com a combinação dupla na semana 12 (p<0,001). A proporção de pacientes que atingiram pressão arterial <140/90 mmHg na semana 12 foi de 69,9% com a combinação tripla versus 52,9%, 53,4% e 41,1% nos pacientes em uso de olmesartana medoxomila/an­lodipino 40/10 mg, olmesartana medoxomila/hi­droclorotiazi­da 40/25 mg e anlodipino/hi­droclorotiazi­da 10/25 mg respectivamente (p<0,001 versus todas as combinações duplas). (Oparil S et al. Triple therapy with olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, and hydrochlorothiazide in adults patients with hypertension: The TRINITY multicenter, randomized, double-blind, 12-week, parallel-group study. Clin. Therap. , 2010; 32(7):1–18; Kereiakes DJ et al. Long-term efficacy and safety of triple combination therapy with olmesartan medoxomil and amlodipine besylate and hydrochlorothiazide for hypertension. Clin. Hypertens. (Greenwich), 2012;14(3):149–5).

A eficácia da associação de olmesartana, hidroclorotiazida e anlodipino foi demonstrada em estudos clínicos Fase III; adicionalmente os resultados dos estudos de bioequivalência demonstraram que a associação em dose fixa Benicar Triplo é bioequivalente às doses correspondentes da associação entre olmesartana-hidroclorotiazida e anlodipino co-administrados como comprimidos separados.

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3. características farmacológicas

Os ingredientes ativos do Benicar Triplo têm como alvo três mecanismos separados envolvidos na regulação da pressão sanguínea. Especificamente, o anlodipino bloqueia os efeitos contráteis do cálcio nas células cardíacas e do músculo liso vascular; a olmesartana medoxomila bloqueia a vasoconstrição e os efeitos de retenção de sódio da angiotensina II nas células cardíacas, musculares lisas vasculares, adrenais e renais; e a hidroclorotiazida promove diretamente a excreção do sódio e do cloreto no rim, o que leva a reduções do volume intravascular. Para uma descrição mais detalhada dos mecanismos de ação de cada componente isolado, vide a seguir.

Olmesartana medoxomila: é um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, é completamente convertido, por hidrólise, no composto biologicamente ativo, a olmesartana. A olmesartana é um bloqueador seletivo dos receptores AT1 de angiotensina II. A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1 e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. A sua ação é independente da via de síntese da angiotensina II. O bloqueio do receptor AT1 de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador sobre a secreção de renina; entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática e nos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da olmesartana sobre a pressão arterial. Não é esperado o aparecimento de tosse devido à alteração da resposta à bradicinina pelo fato da olmesartana medoxomila não inibir a ECA. Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1 comparada ao receptor AT2.

Doses de 2,5 a 40 mg de olmesartana medoxomila inibem o efeito pressórico da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório está relacionada com a dose. As concentrações plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II e a atividade de renina plasmática aumentaram após a administração única e repetida de olmesartana medoxomila a indivíduos sadios e pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80 mg de olmesartana medoxomila teve influência mínima sobre os níveis de aldosterona e nenhum efeito sobre o potássio sérico. Embora seja observada uma redução pressórica substancial depois de duas semanas de tratamento, a redução pressórica máxima é atingida após oito semanas do início da terapia. Com a administração crônica uma vez ao dia, o efeito anti-hipertensivo é mantido por pelo menos 24 horas. Uma mesma dose administrada uma ou duas vezes ao dia resultará em uma redução pressórica similar.

Não foi observada hipotensão após a primeira dose, taquifilaxia durante o tratamento prolongado e nem hipertensão rebote após a interrupção abrupta da terapia.

O efeito da olmesartana medoxomila na mortalidade e morbidade não é conhecido.

Hidroclorotia­zida: é um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da renina plasmática, na secreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e bicarbonato e redução do potássio sérico. A ativação do sistema renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a co-administração de um antagonista do receptor de angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada a estes diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido.

Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre em cerca de 2 horas e o efeito máximo ocorre cerca de 4 horas após a dose, enquanto a ação persiste por aproximadamente 6 – 12 horas.

Anlodipino: é um bloqueador dos canais de cálcio que inibe o influxo transmembrana dos íons cálcio no músculo liso vascular e no músculo cardíaco. Dados experimentais indicaram que o anlodipino liga-se aos sítios de ligação diidropiridina e não-diidropiridina com um efeito maior sobre as células de músculo liso vascular do que sobre as células de músculo cardíaco.

O efeito anti-hipertensivo do anlodipino resulta do efeito relaxante direto sobre o músculo liso vascular que leva à diminuição da resistência periférica e, por conseguinte, da pressão sanguínea.

Em pacientes hipertensos o anlodipino promove redução prolongada e dose-dependente da pressão arterial. Não foram observadas hipotensão após a primeira dose, taquifilaxia durante o tratamento prolongado e nem hipertensão rebote após a interrupção abrupta da terapia.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino promoveu redução da pressão arterial nas posições supina, sentada e em pé. As diminuições da pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa da frequência cardíaca ou dos níveis plasmáticos de catecolamina com a administração crônica. Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino reduziram a resistência vascular renal e aumentaram a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático efetivo, sem alterar a fração de filtração ou a proteinúria.

Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento prolongado com o anlodipino em monoterapia reduz a mortalidade e morbidade cardiovascular.

A combinação de olmesartana medoxomila, anlodipino e hidroclorotiazida tem efeito aditivo na redução da pressão arterial, maior que a obtida com a administração dos componentes isolados.

Em indivíduos saudáveis, a administração concomitante de olmesartana medoxomila, hidroclorotiazida e anlodipino não tem efeito clínico relevante na farmacocinética dos componentes isolados.

Após a administração oral do Benicar Triplo a adultos saudáveis normais, as concentrações plasmáticas máximas da olmesartana, da hidroclorotiazida e do anlodipino são atingidas em cerca de 1,5 a 3 horas, 1,5 a 2 horas e 6 a 8 horas, respectivamente. A velocidade e a extensão da absorção da olmesartana medoxomila, da hidroclorotiazida e do anlodipino do Benicar Triplo são as mesmas de quando os princípios ativos são administrados isoladamente. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do Benicar Triplo. Para uma descrição mais detalhada da farmacocinética de cada componente isolado, vide a seguir.

Olmesartana medoxomila: a olmesartana medoxomila é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com uma meia-vida de eliminação de 6–15 horas. A farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas e doses orais múltiplas maiores que as doses terapêuticas. Os níveis no estado de equilíbrio são atingidos após as primeiras doses e não ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária.

Após a administração, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmáx) após administração oral é atingida após aproximadamente 2 horas. Os alimentos não afetam a sua biodisponibilidade.

Após a rápida e completa conversão de olmesartana medoxomila para olmesartana durante a absorção não há aparentemente nenhum metabolismo adicional da olmesartana. O clearance plasmático total é de 1,3 L/h, com

um clearance renal de 0,5–0,7 L/h. Aproximadamente 30% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes, por intermédio da bile.

O volume de distribuição de olmesartana é de 16 a 29 litros. A olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%), mas o potencial clínico de deslocamento de outros fármacos que se ligam fortemente às proteínas é baixo (confirmado pela interação não-clinicamente significante entre a olmesartana e a varfarina) e não penetra nas hemácias. A ligação proteica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de olmesartana muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas. Estudos em ratos mostraram que a olmesartana atravessa em quantidades mínimas a barreira hematoencefálica e a barreira placentária, alcançando o feto. É detectada no leite materno em níveis baixos.

Hidroclorotia­zida: A concentração máxima de hidroclorotiazida é atingida após 1,5–2 horas de sua administração oral em associação à olmesartana medoxomila. A ligação de hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e o seu volume aparente de distribuição é 0,83–1,14 L/kg. Quando os níveis plasmáticos de hidroclorotiazida foram acompanhados por, no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. No mínimo, 60% da dose oral é eliminada inalterada dentro de 48 horas. O clearance renal está entre 250–300 mL/min e a meia-vida de eliminação é de 10–15 horas. Cruza a barreira placentária, mas não a barreira hematoencefálica e é excretada no leite materno.

Anlodipino: Após a administração oral de doses terapêuticas do anlodipino, a absorção resulta em concentrações plasmáticas máximas entre 6 e 12 horas. A biodisponibi­lidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. A biodisponibi­lidade do anlodipino não é alterada pela presença de alimentos. O volume de distribuição é de aproximadamente 20 L/Kg e o pKa do anlodipino é 8,6.

A eliminação plasmática é bifásica com meia-vida de eliminação de cerca de 35 a 50 horas. O anlodipino é extensivamente convertido a metabólitos inativos. Aproximadamente 60% da dose administrada é excretada na urina, 10% na forma inalterada de anlodipino.

Estudos in vitro demonstraram que aproximadamente 98% do fármaco circulante se liga às proteínas plasmáticas. Os níveis plasmáticos de estado de equilíbrio do anlodipino são atingidos após 7 a 8 dias de administração diária consecutiva.

Pacientes geriátricos: A farmacocinética de olmesartana foi estudada em idosos com idade > 65 anos. Em geral, as concentrações plasmáticas máximas foram similares entre os adultos jovens e os idosos, sendo que nestes foi observado um pequeno acúmulo com a administração de doses repetidas (a ASC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a aproximadamente 30% de redução no clearance renal). As alterações no clearance da olmesartana podem estar diretamente relacionados com a alteração do clearance da creatinina, considerando que este está relacionado com a idade. Pacientes idosos apresentaram clearance diminuído do anlodipino com aumento resultante da ASC de aproximadamente 40% a 60%. Uma dose inicial menor pode ser necessária.

Pacientes pediátricos: não há dados disponíveis de farmacocinética de Benicar Triplo em pacientes pediátricos.

Sexo: a análise da farmacocinética populacional indicou que as mulheres apresentaram clearance da olmesartana aproximadamente 15% menor do que o observado em homens. Não houve diferença entre os sexos sobre o clearance do anlodipino.

Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartana mostraram-se elevadas quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 20 mL/min), a ASC foi aproximadamente triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da olmesartana em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada. A farmacocinética do anlodipino não é influenciada significativamente pela insuficiência renal. Anlodipino não é dialisável.

Insuficiência hepática: os diuréticos tiazídicos devem ser usados com cuidado em pacientes com função hepática prejudicada ou doença hepática progressiva, visto que pequenas alterações no equilíbrio hidroeletrolítico podem precipitar coma hepático. O anlodipino é amplamente metabolizado pelo fígado. Deve-se ter cautela ao administrar Benicar Triplo a pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O uso em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado.

Insuficiência cardíaca: pacientes com insuficiência cardíaca apresentaram diminuição do clearance do anlodipino, com aumento da ASC de aproximadamente 40% a 60%.

Pacientes utilizando sequestradores de ácidos biliares: A administração concomitante de 40 mg de olmesartana medoxomila e 3750 mg de cloridrato de colesevelam em pacientes saudáveis resultou em 28% de redução do Cmax e 39% de redução da ASC da olmesartana. Efeitos mais brandos, 4% e 15% de redução em Cmax e ASC respetivamente, foram observados quando a olmesartana é administrada 4 horas antes do cloridrato de colesevelam.

4. contraindicações

Benicar Triplo é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula, derivados de diidropiridínicos ou qualquer outra substância derivada de sulfonamida (considerando que a hidroclorotiazida é um fármaco derivado da sulfonamida).

Devido ao componente hidroclorotiazida, o Benicar Triplo é contraindicado em pacientes com anúria, insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 30 mL/min).

A coadministração de Benicar Triplo e alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Benicar Triplo é contraindicado para mulheres grávidas. Quando a gravidez for detectada, Benicar Triplo deve ser descontinuado imediatamente (Ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Categoria de risco na gravidez: C (Primeiro trimestre)

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco na gravidez: D (Segundo e terceiro trimestres)

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. advertências e precauções

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva : em geral, os bloqueadores do canal de cálcio devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca.

Pacientes com função renal comprometida: Benicar Triplo ainda não foi estudado em pacientes em estágio final de insuficiência renal (i.e. clearance de creatinina < 12 mL/min) ou em pacientes com transplante renal recente. Evitar o uso em pacientes com comprometimento renal grave. Em pacientes cuja função renal e o tônus vascular dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ex., pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da ECA e antagonistas do receptor da angiotensina está associado com hipotensão aguda, oligúria ou azotemia progressiva e raramente com insuficiência renal aguda. Podem ocorrer efeitos semelhantes em pacientes tratados com o Benicar Triplo devido ao componente olmesartana medoxomila.

Há um aumento de risco quando pacientes com hipotensão grave e insuficiência renal com estenose arterial renal unilateral ou bilateral são tratados com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, como a olmesartana. Os tiazídicos podem antecipar o surgimento da azotemia em pacientes com doença renal. Os diuréticos tiazídicos são contraindicados a pacientes com doença renal grave. Podem ocorrer efeitos cumulativos do medicamento em pacientes com função renal comprometida.

Pacientes com comprometimento hepático: os diuréticos tiazídicos devem ser usados com cautela em pacientes com função hepática comprometida ou doença hepática progressiva, uma vez que alterações menores do equilíbrio hídrico-eletrolítico podem precipitar o coma hepático.

Como o anlodipino é extensamente metabolizado pelo fígado, deve-se ter cautela ao administrar Benicar Triplo a pacientes com comprometimento hepático leve a moderado, e não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Reação de hipersensibili­dade: podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em pacientes com ou sem histórico de alergia ou asma brônquica, mas são mais prováveis naqueles pacientes que já apresentaram histórico.

Lúpus eritematoso sistêmico: foi relatado que os diuréticos tiazídicos causam exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistêmico.

Lítio: não se recomenda o uso concomitante de lítio e diuréticos (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Efeitos metabólicos e endócrinos: pode ocorrer hiperglicemia com o uso de diuréticos tiazídicos. Em diabéticos, pode ser necessário um ajuste na dose de insulina ou dos hipoglicemiantes orais. Diabetes Mellitus latente pode se manifestar durante a terapia com diuréticos tiazídicos.

Pode ocorrer também aumento nos níveis de colesterol e triglicérides com o tratamento com diuréticos tiazídicos. O tratamento com diuréticos tiazídicos pode precipitar a ocorrência de hiperuricemia ou crises de gota em alguns pacientes.

Desequilíbrios eletrolíticos e metabólicos: determinações periódicas dos eletrólitos séricos para detectar possível desequilíbrio eletrolítico devem ser feitas em intervalos apropriados. Todos os pacientes que recebem tiazídicos devem ser observados para sinais clínicos de desequilíbrio hídrico ou eletrolítico: hiponatremia, alcalose hipocloremia e hipocalemia. Os sinas ou sintomas de alerta de desequilíbrio hídrico-eletrolítico, independentemente da causa, incluem boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, confusão, dores ou câimbras musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrintestinais, como náusea e vômitos. Diuréticos tiazídicos podem causar hipocalemia, especialmente em pacientes com cirrose hepática, em pacientes com diurese excessiva, que estejam recebendo reposição inadequada de eletrólitos e em pacientes que estejam em terapia concomitante com corticosteroides ou hormônio adreno corticotrófico (ACTH). A hipocloremia é geralmente leve, não sendo necessário nenhum tratamento de suporte. Demonstrou-se que os diuréticos tiazídicos aumentam a excreção urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia, e podem reduzir a excreção urinária de cálcio, além de provocar elevação discreta e inconstante do cálcio sérico, sem alteração prévia da calcemia. A hipercalcemia significativa pode ser evidência de hiperparatire­oidismo. O uso de tiazídicos deve ser interrompido antes da dosagem dos hormônios paratireóides.

Benicar Triplo contém olmesartana, um composto inibidor do sistema renina-angiotensina (BRA) que pode causar hipercalemia. Os níveis eletrolíticos séricos devem ser monitorados periodicamente.

Miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado: a hidroclorotiazida, uma sulfonamida, pode causar uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de perda da acuidade visual ou dor ocular e tipicamente ocorre dentro de horas a semanas do início de uso do medicamento. A falta de tratamento do glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar a uma perda permanente de visão. O tratamento primário é descontinuar o uso da hidroclorotiazida o mais rápido possível. Intervenção médica ou cirúrgica pode ser necessária caso a pressão intraocular permaneça descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento do glaucoma incluem histórico de alergia a sulfonamida ou penicilina.

Estudos Clínicos: Dados de um estudo clínico controlado – ROADMAP ( Randomised Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention) – e de um estudo epidemiológico conduzido nos EUA sugeriram que altas doses de olmesartana podem aumentar o risco cardiovascular em pacientes diabéticos, mas os dados gerais não são conclusivos.

O estudo clínico ROADMAP incluiu 4.447 pacientes com diabetes tipo 2, normoalbuminúricos e com pelo menos um risco cardiovascular adicional. Os pacientes foram randomizados com olmesartana 40 mg, uma vez

ao dia, ou placebo. O estudo alcançou seu desfecho primário, o aumento no tempo para o início de microalbuminúria. Para os desfechos secundários, os quais o estudo não foi desenhado para avaliar formalmente, eventos cardiovasculares ocorreram em 96 pacientes (4,3%) com olmesartana e em 94 pacientes (4,2%) com placebo. A incidência de mortalidade cardiovascular foi maior com olmesartana comparada com o tratamento utilizando placebo (15 pacientes [0,67%] vs. 3 pacientes [0,14%] [HR=4,94, IC 95% = 1,43–17,06]), mas o risco para infarto do miocárdio não fatal foi menor com olmesartana (HR 0,64, IC 95% =0,35, 1,18).

O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais, com exposição geral de >300.000 pacientes por ano. No subgrupo de pacientes diabéticos recebendo altas doses de olmesartana (40 mg/dia) por 6 meses ou mais, houve um aumento no risco de morte (HR 2,0, IC 95% = 1,1, 3,8) em comparação aos pacientes que receberam outros bloqueadores do receptor de angiotensina. Por outro lado, o uso de altas doses de olmesartana em pacientes não diabéticos está associado a um menor risco de morte (HR 0,46, IC 95% = 0,24, 0,86) comparado a pacientes em condições semelhantes tomando outros bloqueadores do receptor de angiotensina. Não foi observada diferença entre os grupos que receberam doses inferiores de olmesartana em comparação com outros bloqueadores do receptor de angiotensina ou entre os grupos que receberam a terapia por menos de 6 meses.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade: não foram realizados estudos de carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade com a associação de olmesartana medoxomila, hidroclorotiazida e besilato de anlodipino, pois em estudos com as substâncias isoladas nenhum desses efeitos foi observado. Um estudo de toxicidade de dose repetida em ratos no período de 3 meses demonstrou que a administração da associação de olmesartana medoxomila, hidroclorotiazida e besilato de anlodipino não aumentou nenhuma das toxicidades previamente notificadas e existentes dos agentes individuais, nem induziu quaisquer novas toxicidades, e não foram observados efeitos toxicologicamente sinérgicos.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar maquinas: não foram realizados com Benicar Triplo estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir ou operar maquinas.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Este medicamento pode causar doping.

6. interações medicamentosas

Pode haver uma maior redução da pressão arterial quando Benicar Triplo for administrado concomitantemente com outros fármacos anti-hipertensivos (por exemplo, alfabloqueadores, betabloqueadores).

Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa com Benicar Triplo e outros medicamentos. No entanto, os resultados de estudos de interações medicamentosas com as substâncias ativas isoladas são descritos abaixo.

– Lítio: foi relatado aumento nas concentrações de lítio sérico e toxicidade ocasionada por lítio durante o uso concomitante com bloqueadores dos receptores de angiotensina II, incluindo olmesartana. Aconselha-se o monitoramento do lítio sérico durante o uso concomitante (ver seção 5, ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

– Bloqueio duplo do sistema renina angiotensina (SRA): o bloqueio duplo do sistema renina angiotensina com o uso de bloqueadores dos receptores de angiotensina II, inibidores da ECA e alisquireno está associado a maior risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparado à monoterapia. Aconselha-se o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes sendo tratados com olmesartana ou outros medicamentos que afetam o sistema renina angiotensina.

– Alisquireno: não coadministrar o alisquireno com olmesartana medoxomila em pacientes diabéticos. O uso concomitante foi associado a um aumento no risco de hipotensão, hipercalemia, e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) (ver seção 4. CONTRAINDI­CAÇÕES).

– Antiinflamatórios não esteroidais (AINEs): bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) podem agir sinergicamente com AINEs e reduzir a filtração glomerular. O uso concomitante desses medicamentos pode levar a um maior risco de piora da função renal. Adicionalmente, o efeito anti-hipertensivo dos BRAs, incluindo a olmesartana, pode ser atenuado pelos AINEs, inclusive inibidores seletivos da COX-2.

– Colesevelam: uso concomitante com o sequestrador do ácidos biliares, colesevelam reduz a exposição sistêmica e concentração de pico plasmático da olmesartana.

A administração de olmesartana por no mínimo 4 horas antes do colesevelam reduz a interação medicamentosa.

– Álcool, barbituratos ou narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática;

– Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina): pode ser necessário o ajuste de dose do medicamento antidiabético;

– Resinas (colestiramina e colestipol): a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca aniônica;

– Corticosteroides, ACTH: aumento do risco de hipocalemia;

– Aminas vasopressoras (por exemplo, norepinefrina): possível resposta diminuída a aminas vasopressoras;

– Relaxantes de musculatura esquelética, não despolarizantes (por exemplo, tubocurarina): possível resposta aumentada ao relaxante muscular;

– Lítio: o clearance renal do lítio é reduzido por diuréticos tiazídicos e consequentemente o risco de toxicidade por lítio pode ser aumentado. Portanto, o uso de Benicar Triplo e lítio em combinação não é recomendado. Se o uso concomitante for necessário, é recomendado o monitoramento rigoroso dos níveis séricos de lítio (ver seção 5, ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

– Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides: em alguns pacientes, a administração de um agente anti-inflamatório não esteroide pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos.

– Inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, ritonavir e outros): em um estudo com pacientes idosos o diltiazem inibiu o metabolismo do anlodipino, provavelmente via CYP3A4, uma vez que as concentrações

plasmáticas de anlodipino aumentaram aproximadamente 50% e o seu efeito foi aumentado. Assim, inibidores do CYP3A4 mais potentes como os descritos acima podem promover maior aumento da concentração plasmática de anlodipino.

– Indutores do CYP3A4 (anticonvulsivantes como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína e primidona, rifampicina, Hypericum perforatum ): podem diminuir a concentração plasmática de anlodipino. Recomenda-se monitoramento clínico e possível ajuste da dose do anlodipino durante o tratamento com indutores do CYP3A4 e após o término do tratamento.

– Sinvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em aumento de 77% na exposição à sinvastatina comparada com a sinvastatina isolada. Limitar a dose diária de sinvastatina a 20 mg em pacientes em uso de anlodipino.

– Tacrolimo: a coadministração de anlodipino com tacrolimo pode aumentar a exposição de tacrolimo. Como Benicar Triplo contém anlodipino, o nível de tacrolimo no sangue deve ser monitorado durante o uso concomitante de anlodipino.

– Ciclosporina: em um estudo prospectivo realizado em pacientes que passaram por transplantes renais, foi observado um aumento de 40% nos níveis de ciclosporina na presença de anlodipino. A coadministração de anlodipino com ciclosporina deve aumentar a exposição de ciclosporina. Como Benicar Triplo contém anlodipino, o nível de ciclosporina no sangue deve ser monitorado durante o uso concomitante.

Alteração de Exames Laboratoriais: em análise pós-marketing ocorreram relatos de aumento da creatinina sérica e hipercalemia em pacientes em uso de olmesartana medoxomila; aumento das enzimas hepáticas com o uso de anlodipino e aumento de colesterol e triglicérides em pacientes em uso de hidroclorotiazida. Os diuréticos devem ser descontinuados antes da realização de testes da função paratireoideana.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Benicar Triplo deve ser mantido, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Os comprimidos de Benicar Triplo 20 mg/12,5 mg/5 mg são revestidos branco alaranjados, redondos, com cerca de 8 mm de diâmetro, com a inscrição “C51” em baixo relevo, em uma das faces.

Os comprimidos de Benicar Triplo 40 mg/12,5 mg/5 mg são revestidos amarelo claros, redondos, com cerca de 9,5 mm de diâmetro, com a inscrição “C53” em baixo relevo, em uma das faces.

Os comprimidos de Benicar Triplo 40 mg/25 mg/10 mg são revestidos vermelho acinzentado, ovais, com cerca de 15×7mm, com a inscrição “C57” em baixo relevo, em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

A dose recomendada de Benicar Triplo 20mg/12,5mg/5mg é de 1 comprimido ao dia.

A dose recomendada de Benicar Triplo 40mg/12,5mg/5mg é de 1 comprimido ao dia.

A dose recomendada de Benicar Triplo 40mg/25mg/10mg é de 1 comprimido ao dia.

O comprimido deve ser engolido inteiro, com água potável. Benicar Triplo pode ser tomado com ou sem alimentos.

A posologia pode ser aumentada após 2 semanas. A dose máxima recomendada do Benicar Triplo é de 40 mg/25 mg/10 mg.

Por conveniência, pacientes recebendo olmesartana medoxomila, anlodipino e hidroclorotiazida em comprimidos separados podem realizar a substituição para Benicar Triplo contendo as mesmas doses de seus componentes. Quando clinicamente apropriado pode-se considerar a troca da monoterapia para a combinação tripla fixa.

Em geral, Benicar Triplo pode ser usado para proporcionar redução adicional da pressão arterial nos pacientes não controlados adequadamente com quaisquer das classes de anti-hipertensivos a seguir: bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA), bloqueadores do canal de cálcio (BCC) e diuréticos.

Um paciente que apresenta reações adversas relacionadas à doses elevadas de um componente isolado, em qualquer combinação dupla, pode ser trocado para o Benicar Triplo contendo uma dose mais baixa desse componente para obter reduções da pressão arterial semelhantes.

Pacientes idosos: geralmente, nenhum ajuste na dose recomendada é necessário.

Pacientes pediátricos: Benicar Triplo não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade pois não há no momento dados de segurança e eficácia conhecidos para esta população.

Pacientes com insuficiência renal: nenhum ajuste na dose recomendada é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) diuréticos de alça são preferíveis aos tiazídicos. Portanto o uso de Benicar Triplo não é recomendado (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pacientes com insuficiência hepática: nenhum ajuste na dose recomendada é necessário para pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Benicar Triplo não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave (ver seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

9. reações adversas

Infecção do trato urinário

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Espasmos musculares

Edema articular

Distúrbios gastrointestinais

Náusea

Diarreia

Foram relatadas as seguintes reações adversas para as substâncias ativas isoladas:

Nos diversos estudos realizados o tratamento com olmesartana foi bem tolerado, com uma incidência de eventos adversos similar à do placebo. Os eventos geralmente foram leves, transitórios e não tinham nenhuma relação com a dose de olmesartana medoxomila. A frequência geral de eventos adversos não teve nenhuma relação com a dose administrada. Não foi demonstrada diferença entre a olmesartana medoxomila e placebo em análises de subgrupos considerando sexo, idade e raça.

Seguem as reações adversas observadas nos estudos clínicos de acordo com a sua frequência:

Reação comum (>1/100 e < 1/10): tontura.

Após a comercialização da olmesartana medoxomila foram relatadas as seguintes reações adversas:

Reações muito raras (< 1/10000): dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia, enteropatia semelhante à doença celíaca, tosse, insuficiência renal aguda, rash cutâneo, prurido, edema periférico, angiodema, cefaleia, alterações em exames laboratoriais (aumento dos níveis sanguíneos de potássio, creatinina e enzimas do fígado), mialgia e condições astênicas como astenia, fadiga, letargia, indisposição e reação anafilática.

Comum Tontura

Muito rara Cefaleia, letargia

Distúrbios gastrointestinais

Muito rara Dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia,

enteropatia semelhante à doença celíaca

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Muito rara Tosse

Distúrbios renais e urinários

Muito rara Insuficiência renal aguda

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Muito rara Rash cutâneo, prurido, angioedema

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Muito rara Edema periférico, astenia, fadiga, indisposição

Investigações

Muito rara Aumento dos níveis sanguíneos de potássio,

creatinina e enzimas do fígado

Distúrbios do sistema imunológico

DalIchJ-Sankyn

| Muito rara Reação anafilática

Abaixo estão outros eventos adversos relatados com a hidroclorotiazida por ordem de frequência:

Tabela 3. Frequência das reações a hidroclorotiazida.

Hidroclorotiazida está associado com risco aumentado de câncer de pele não-melanoma, especialmente carcinoma de células escamosas em pacientes caucasianos com doses cumulativas crescentes.

Nos estudos clínicos com anlodipino os eventos adversos relatados (> 1/100 e < 1/10) foram tontura, cefaleia, edema, palpitação e rubor facial.

Após a comercialização do anlodipino foram relatadas as seguintes reações adversas:

Reações incomuns (> 1/1000 e < 1/100): icterícia, ginecomastia e aumento das enzimas hepáticas.

Tabela 4. Frequência das reações a anlodipino.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação de princípios ativos no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Não são conhecidos os efeitos da superdosagem em humanos, sendo que a dose máxima recomendada de Benicar Triplo é de 40/25/10 mg uma vez ao dia. O uso de uma quantidade maior que a indicada poderá causar hipotensão provocando uma sensação de fraqueza e possivelmente tontura e escurecimento da visão. Nesse caso, a pessoa deverá permanecer em repouso, sentada ou deitada, e procurar auxílio médico.

Com base nos dados de estudos em animais com o anlodipino, espera-se que a superdose cause vasodilatação periférica excessiva com hipotensão acentuada e possivelmente taquicardia reflexa. Foi relatada hipotensão sistêmica acentuada e potencialmente prolongada incluído desfecho de choque fatal.

Como o anlodipino é altamente ligado a proteínas, a hemodiálise provavelmente não apresentará benefícios. O efeito da diálise sobre a olmesartana e a hidroclorotiazida não é conhecido.

A superdose com a hidroclorotiazida é associada com depleção eletrolítica (hipocalemia e hipocloremia) e desidratação resultante de diurese excessiva.

No caso de superdose com Benicar Triplo deve ser instituído tratamento de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Reg. MS – 1.0454.0190

Farm. Resp.: Dr. Pedro de Freitas Fiorante – CRF-SP n° 76.376

Fabricado por:

Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda.

Alameda Xingu, 766 – Alphaville – Barueri – SP,

CNPJ n° 60.874.187/0001–84

Indústria Brasileira

Serviço de Atendimento ao Consumidor: 08000–556596

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 01/03/2021.

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