BELFACTRIM BELFAR LTDA - bula do profissional da saúde

sulfametoxazol+tri­metoprima

Agente quimioterápico com duplo mecanismo de ação e propriedades bactericidas. Antibacteriano para uso sistêmico.

Comprimido

BELFACTRIM 400mg + 80mg: embalagens com 20, 200, 500 e 1000 comprimidos.

BELFACTRIM F 800mg + 160mg: embalagens com 10 e 20 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 12 ANOS DE IDADE

Cada comprimido de BELFACTRIM contém:

Excipientes* qsp..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1 comprimido

Cada comprimido de BELFACTRIM F contém:

Excipientes* qsp..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1 comprimi­do

*Excipientes: estearato de magnésio, gelatina, amidoglicolato de sódio e água purificada.

BELFACTRIM somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo.

Como a suscetibilidade da bactéria in vitro varia geograficamente e com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona uma antibioticoterapia.

Este medicamento é indicado para o tratamento das infecções causadas por microrganismos sensíveis à associação trimetoprima + sulfametoxazol, tais como:

– infecções do trato respiratório e otites: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, sinusite, tratamento e profilaxia (primária e secundária) da pneumonia por Pnemocystis jirovecii em adultos e crianças. Otite média em crianças, quando há boas razões para se preferir essa combinação a um antibiótico simples;

– infecções do trato urinário e renais: cistites agudas e crônicas, pielonefrites, uretrites, prostatites e cancroides;

– infecções genitais em homens e mulheres, inclusive uretrite gonocócica;

– infecções gastrointestinais, incluindo febre tifoide e paratifoide, e tratamento dos portadores, cólera a (como medida conjunta à reposição de líquidos e eletrólitos), diarreia dos viajantes causada pela Escherichia coli enterotoxicogênica, shiguellose (cepas sensíveis de Shigella flexneri e Shigella sonnei, quando o tratamento antibacteriano for indicado);

– infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas;

– Outras infecções bacterianas causadas por uma grande e variedade de microrganismos (tratamento possivelmente em combinação com outros antibióticos ): osteomielite aguda e crônica, brucelose aguda, nocardiose, blastomicosesul-americana, actonomicetoma.

2. resultados de eficácia

BELFACTRIM mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficácia comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottoneet al. , 1982; Davies et al. ,1983).

Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al. , 1988; Blumer et al. , 1984; Shurin et al. , 1980; Barnett et al. , 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al. , 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al. , 1982; Krause et al. , 1982). Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).

No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina (Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al. ,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdmanet al. , 1993). Também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al. , 1969).

BELFACTRIM é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. jirovecii em adultos e crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schnei der et al. , 1992). Nesses pacientes, seu uso mostra-se também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al. , 1992).

Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, BELFACTRIM tem eficácia similar ao ofloxacino e ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al., 1999), similar ao norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon, 1987; Spencer et al., 1994) e, similar ao ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al. , 1986).

Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al. , 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, BELFACTRIM tem eficácia similar ao cefaclor e à ofloxacina (Trager et al. , 1980; Cox et al. , 1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnsonet al. , 1991).

Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al. , 1999).

BELFACTRIM demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al. , 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com BELFACTRIM (Tavares W, 1996).

BELFACTRIM é efetivo no tratamento das infecções gastrointestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al. , 1999; Du Ponta et al. , 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al. , 1987).

Em adultos, BELFACTRIM, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al. , 1983).

1. Andssel VE, Ericsson CD. Prevention and empiric treatment of traveler’s di­arrhea. Med Clin North Am.1999;83:945–973.

2. Anon: Recommendations for prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia for adults and adolescents infected with HIV. JAMA 1992; 267:2294–2299.

3. Anon: Urinary Tract Infection Study Group: Coordinated multicenter study of norfloxacin

versustrimethoprim-sulfamethoxazole treatment of symptomatic urinary tract infections. J Infect Dis 1987;155:170–177.

4. Barnett E, Teele D, Klein J et al. : Comparison of ceftriaxone and trimethoprim-sulfamethoxazole for acute otitis media. Pediatrics 1997; 99:23–28.

5. Blumer JL, Bertino JS & Husak MP: Comparison of cefaclor and trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of acute otitis media. Pediatr Infect Dis 1984; 3:25.

6. Bottone E, Baldini G, Macchia P et al. : Evaluation of the clinical efficacy of erythromycin, amoxicillin, andco-trimoxazole in treatment of acute respiratory tract infections in paediatric patients. Curr Med Res Opin 1982; 8:67–74.

7. Carr A, Tindall B, Brew BJ et al. : Low-dose trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Ann Intern Med 1992; 117:106–111.

8. Castro M: A comparative study of cefadroxil and co-trimoxazole in patients with lower respiratory tract infections. Drugs 1986; 32(suppl 3):50–56.

9. Cox CE, Callery SV & Tack KJ: Clinical experience with ofloxacin in urinary tract infection. Infection 1986; 14(suppl 4):S303-S304.

10. Davies JG, Rose AJ & Walker GD: A comparison of Augmentin and co-trimoxazole in the treatment of adult infections in general practice. Br J Clin Pract 1983; 126:387–393.

11. Du Pont HL, Ericsson CD. Prevention and treatment of traveler’s di­arrhea. N Engl J Med. 1993;328:1821–1827.

12. Ericsson CD, Johnson PC, Herbert PC et al. : Ciprofloxacin or trimethoprim-sulfamethoxazole as initial therapy for traveler's di­arrhea. Ann Intern Med 1987; 106:216–220.

13. Fagnan LJ. Acute sinusitis: a cost-effective approach to diagnosis and treatment. Am Fam Physician 1998;58(8):1795–802,805–6.

14. Feldman W, Momy J & Dulberg C: Trimethoprim-sulfamethoxazole v amoxicillin in the treatment of acute otitis media. Can Med Assoc J 1988; 139:961–964.

15. Fitzpatrick JE, Tyler H & Gramstad NG: Treatment of chancroid: comparison of sulfamethoxazole-trimethoprim with recommended therapies. JAMA 1981; 246:1804–1805.

16. Gaskins JD, Holt RJ, Kyong CU, Weart CW, Ward J. Chemoprophylaxis of recurrent otitis media using trimethoprim/sul­famethoxazole. Drug Intell Clin Pharm. 1982; 16:387–390.

17. Henry NK, Schultz HJ, Grubbs NC et al. : Comparison of ciprofloxacin and co-trimoxazole in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women. J Antimicrob Chemother 1986; 18(suppl. D):103–106.

18. Johnson JR, Lyons MF II, Pearce W et al. : Therapy for women hospitalized with acute pyelonephritis: a randomized trial of ampicillin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for 14 days. J Infect Dis 1991;163:325–330.

19. Keeley DJ, Nkrumah FK & Kapuyanyika C: Randomized trial of sulfamethoxazole + trimethoprim versus procaine penicillin for the outpatient treatment of childhood pneumonia in Zimbabwe. Bull World Health Organ 1990; 68:185–192.

20. Krause PJ, Owens NJ, Nightingale CH et al. : Penetration of amoxicillin, cefaclor,

erythromycin/sul­fisoxazole, and trimethoprim-sulfamethoxazole into the middle ear fluid of patients with chronic serous otitis media. J Infect Dis 1982; 145:815–821.

21. Lipski BA. Prostatitis and urinary tract tract infection in men: what’s new; what’s true? Am J Med. 1999;106:327–334.

22. McCarty JM, Richard G, Huck W et al. : A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/ sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Am J Med 1999;106:292–299.

23. Niederman MS, Bass JB Jr, Campbell GD. Guidelines for the inicial management of adults with community acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity and inicial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis. 1993; 148: 1418–1426.

24. Phadtare JM & Rangnekar RY: Comparative study of the efficacy of co-trimoxazole and cephalexin in respiratory infections. Pharmatherapeutica 1988; 5:183–188.

25. Pines A, Greenfield JS, Raafat H, Rahman M, Siddiqui AM. Preliminary experience with trimethoprim and sulfamethoxazole in the treatment of purulent chronic bronchitis. Postgrad Med J. 1969; 45(suppl.):89–90.

26. Schneider MME, Hoepelman AIM, Schattenkerk JKM et al. : A controlled trial of aerosolized pentamidine ortrimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1992; 327:1836– 1841.

27. Shurin PA, Pelton SI, Donner A et al.: Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with ampicillin in the treatment of acute otitis media. J Pediatr 1980; 96:1081–1087.

28. Spencer RC, Moseley DJ & Greensmith MJ: Nitrofurantoin modified release versus trimethoprim orco-trimoxazole in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in general practice. J Antimicrob Chemother 1994; 33 (suppl.):121–129.

29. Stamm WE, Counts GW, Wagner KF et al : Antimicrobial prophylaxis of recurrent urinary tract infections: adouble-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1980; 92:770–775.

30. Tavares W. Derivados do enxofre. In: Manual de antibióticos e quimioterápicos antiinfecciosos. São Paulo: Editora Atheneu, 1996: 616–635.

31. Thisyakorn U & Mansuwan P: Comparative efficacy of mecillinam, mecillinam/amo­xicillin andtrimethoprim-sulfamethoxazole for treatment of typhoid fever in children. Pediatr Infect Dis J 1992;11:979–980.

32. Trager GM, White GW, Porembski PE et al. : A comparison of cefaclor and trimethoprim/sul­famethoxazole in the treatment of urinary tract infections. Curr Ther Res 1980; 28:419– 423.

3. características farmacológicas

Teste de disco

Diâmetro da zona de inibição (mm)

Teste de diluição

CIM (p g/mL)

TMP SMZ

O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 66,2% para SMZ.

O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso são similares para ambos componentes.

Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.

Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado, pulmão), no sangue do cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.

Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ. (vide item Advertências e precauções – subitem Gravidez e lactação)

Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizada. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo oxidativo de TMP não foram identificadas.

Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos sã o microbiologi­camente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados N4 acetil (~ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.

As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).

Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quarto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.

Idosos

As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função renal normal.

Insuficiência renal

Em pacientes com comprometimento da função renal (clearance de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meias-vidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribui significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.

TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose d e TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (clearance de creatinina < 30 mL / min), a depuração da TMP é reduzida e sua meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.

Pacientes com fibrose cística

A depuração renal da TMP e a depuração metabólica d e SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística. Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos.

Crianças e adolescentes

Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em adultos. Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.

Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.

4. contraindicações

BELFACTRIM está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e a pacientes com insuficiência renal grave caracterizada pela depuração de creatinina < 15 mL/min (vide item Posologia e Modo de Usar ).

Da mesma forma, BELFACTRIM está contraindicado aos pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.

BELFACTRIM não deve ser utilizado em combinação com dofetilida (vide item Interações medicamentosas).

Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas de vida.

5. advertências e precauções

Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com BELFACTRIM deve ser a menor possível, especialmente em pacientes idosos.

Embora raro, já foi descrito caso fatal relacionado com reações graves, tais como: discrasias sanguíneas, eritema exsudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrose hepática fulminante.

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outra reação adversa grave. BELFACTRIM deve ser administrado com cautela a pacientes com história de alergia grave e asma brônquica. Infiltrações pulmonares relatadas no contexto de alveolite eosinofílica ou alérgica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar. Caso esses sintomas apareçam ou se agravem inesperadamente, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com BELFACTRIM deve ser considerada.

Sulfonamidas, incluindo BELFACTRIM, podem induzir aumento da diurese, particularmente em pacientes com edema de origem cardíaca. Uma monitorização do potássio sérico e da função renal é necessária em pacientes que recebem altas doses de BELFACTRIM, como é usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii, ou em pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal e que receberam a dose padrão de BELFACTRIM ou que estão recebendo medicações que induzem hipercalemia (vide item Interações medicamentosas).

Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as seguintes condições: insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos (nesse caso, o risco pode ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento).

Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada (vide item Posologia e modo de usar – Posologias especiais). Pacientes com insuficiência renal grave (ou seja, com depuração da creatinina 15–30 mL/min) que estão recebendo SMZ-TMP devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidade, tais como náuseas, vômitos e hipercalemia.

A não ser em casos excepcionais, BELFACTRIM não deve ser administrado a pacientes com alterações hematológicas graves.

Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com metotrexato (vide item Interações medicamentosas ).

Em pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal, podem ocorrer alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis administrando-se ácido folínico.

Devido à possibilidade de hemólise, BELFACTRIM não deve ser administrado a pacientes portadores de deficiência de G6PD (desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e em doses mínimas.

Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria ou disfunção da tireoide.

Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações idiossincráticas às sulfonamidas.

Pacientes em uso prolongado de BELFACTRIM devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução significativa de qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com BELFACTRIM deve ser descontinuado.

Pacientes em uso prolongado de BELFACTRIM devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em particular, pacientes com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão adequada de líquidos e diurese durante o tratamento, para evitar cristalúria. Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes fenilcetonúricos com restrição dietética apropriada.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

O risco de malformações no nascimento não foi consistentemente demonstrado com terapia com cotrimoxazol (componente do BELFACTRIM em mulheres durante o começo da gravidez. Dois grandes estudos observacionais sugeriram um aumento de 2 a 3,5 vezes do risco de aborto espontâneo em mulheres tratadas apenas com TMP e em combinação com SMZ durante o primeiro trimestre em comparação com nenhuma exposição a antibióticos ou exposição a penicilinas. Estudos em animais mostraram que doses muito elevadas de cotrimoxazol produziram malformações fetais típicas de antagonismo de ácido fólico. Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no metabolismo do ácido fólico, BELFACTRIM somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis riscos para o feto justificarem os benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que todas as gestantes, ou mulheres que pretendem engravidar recebam concomitantemente 5 a 10 mg de ácido fólico diariamente durante o tratamento com BELFACTRIM. Deve-se evitar o uso de BELFACTRIM durante o último estágio da gravidez, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus no neonato. Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja pequena, possíveis riscos para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.

Até o momento, não há informações de que BELFACTRIM (sulfametoxazol e trimetoprima) possa causar doping.

6. interações medicamentosas

Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8. Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.

A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ. Exemplos incluem a dofetilida, amantadina,me­mantina, e lamivudina.

Dofetilida: trimetoprima e sulfametoxazol não devem ser administrados em combinação com dofetilida (vide item Contraindicações). Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em combinação com sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 |ig, duas vezes ao dia, durante quatro dias, resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima (Cmáx). Dofetilida pode causar arritmias ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de pointes, que são diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida.

Amantadina: delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina. Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina podem ter risco aumentado de efeitos adversos neurológicos, como delírios e mioclonia. A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e SMZ. Exemplos incluem paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinida, rosiglitazona e pioglitazona.

Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico, portanto, a administração concomitante com TMP-SMZ não é recomendada. Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar metahemoglobinemia, e, portanto, há potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona quanto TMP-SMZ devem ser monitorados quanto à ocorrência de meta-hemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível.

Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à ocorrência de hipoglicemia.

A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C9 pode aumentar quando administrados em conjunto com TMP-SMZ. Exemplos incluem:

Cumarinas: varfarina, acenocoumarol, femprocumona, fenitoína. Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes que recebem cumarinas.

Fenitoína: aumento de 39% na meia-vida e diminuição de 27% na taxa de depuração da fenitoína foram observados, após a administração da dose padrão de TMP-SMZ. Os pacientes que recebem fenitoína devem ser monitorados em relação à toxicidade da fenitoína

Derivados de sulfonilureia: glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida e tolbutamida. Pacientes que recebem derivados de sulfonilureia devem ser monitorados regularmente devido ao risco de hipoglicemia. BELFACTRIM, assim como outras sulfonamidas, potencializa o efeito dos hipoglicemian­tes orais.

Digoxina: níveis sanguíneos elevados de digoxina podem ocorrer com terapia concomitante com BELFACTRIM especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorados.

A taxa de incidência e a gravidade das reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas podem aumentar quando TMP-SMZ é administrado concomitantemente com outros medicamentos mielosupressores ou associados à disfunção renal, como análogos de nucleosídeos, tacrolimus, azatioprina ou mercaptopurina. Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com tais medicamentos devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica e/ou renal.

A administração em conjunto com a clozapina, uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar agranulocitose, deve ser evitada.

Diuréticos: aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos que recebiam concomitantemente certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nesses pacientes, as plaquetas devem ser monitoradas regularmente.

Metotrexato: as sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica. Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato (vide item Advertências e precauções). A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a toxicidade do metotrexato, especialmente na presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia, insuficiência renal e reserva da medula óssea diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio, para contrabalançar os efeitos do metotrexato sobre a hematopoiese.

Antidepressivos: a eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando

coadministrados com TMPSMZ.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária, em doses que excedam 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica, se TMPSMZ for prescrito concomitantemente.

Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos poupadores de potássio e prednisolona.

Ciclosporina: deterioração reversível da função renal foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após transplante renal.

TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alcalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina, que resultam em aumento dos valores normais em cerca de 10%.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características dos medicamentos:

BELFACTRIM: os comprimidos apresentam formato redondo, liso e cor branca.

BELFACTRIM F: os comprimidos apresentam formato oblongo, liso e cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

As doses de BELFACTRIM comprimidos devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.

Adultos e crianças a partir de 12 anos: Dose habitual: 2 comprimidos de BELFACTRIM ou 1 comprimido de BELFACTRIM F.

Dose mínima e dose para tratamento prolongado (mais de 14 dias): 1 comprimido de BELFACTRIM ou 1/2 comprimido de BELFACTRIM F.

Dose máxima (casos especialmente graves): 3 comprimidos de BELFACTRIM ou 1 e 1/2 comprimido de BELFACTRIM F.

Em infecções agudas, BELFACTRIM deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado.

Para a profilaxia da pneumonia por Pneumocistis jirovecii, a dose recomendada para adolescentes e adultos é de 1 comprimido de BELFACTRIM ou BELFACTRIM F ao dia. A dose ótima para profilaxia não foi estabelecida.

e) Pacientes com nocardiose: a dose diária recomendada para pacientes adultos com nocardiose é de 3 – 4 comprimidos de BELFACTRIM F, durante pelo menos três meses. Essa dose requer ajustes de acordo com a idade do paciente, o peso e função renal, bem como a gravidade da doença. Foi relatada a duração de tratamento de 18 meses.

Pacientes idosos: pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um adulto mais jovem.

Pacientes com insuficiência renal: A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência re­nal.

Tabela 3. Dose recomendada para pacientes com insuficiência re­nal

Após administração da dosagem normal, doses de 1/2 ou 1/3 da dosagem original devem ser administradas a cada 24 – 48 horas. Diálise peritoneal resulta em depuração mínima do TMP e SMZ administrados. O uso de SMZ-TMP em pacientes recebendo diálise peritoneal não é recomendado.

9. reações adversas

Nas doses recomendadas, BELFACTRIM é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são os rashes cutâneos e os distúrbios gastrointestinais.

As categorias utilizadas como padrões de frequência são as seguintes:

Muito comum > 1/10; comum > 1/100 e < 1/10; incomum > 1/1.000 e < 1/100; raro > 1/10.000 e

< 1/1.000 e muito raro < 1/10.000. Des­conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Efeitos adversos relatados em pacientes tratados com trimetoprima + sulfametoxazol de acordo com cada classe de sistema orgânico:

Raro: Leucopenia (redução dos glóbulos brancos do sangue), granulocitopenia,

trombocitopenia, anemia (megaloblástica, hemolítica/au­toimune, aplástica) (falta de glóbulos vermelhos no sangue por falta de produção de medula óssea, por destruição ou funcionamento inadequado das hemácias existentes).

Muito raro: Metahemoglobinemia (hemoglobina defeituosa), agranulocitose, pancitopenia (redução de todas as células do sangue).

Muito raro: Miocardite (inflamação do músculo do coração) alérgica.

Muito raro: Zumbido e vertigem.

Muito raro: Uveíte (inflamação de uma das camadas do olho).

Desconhecido: Vasculite retiniana.

Comum: Náuseas e vômitos.

Incomum: Diarreia, enterocolitep­seudomembrano­sa (um tipo de inflamação intestinal, geralmente provocada pela multiplicação exagerada de alguns tipos de bactéria).

Raro: Glossite (inflamação na língua), estomatite (inflamação na mucosa da boca).

Desconhecido: Pancreatite aguda.

Comum: Transaminases elevadas.

Incomum: Bilirrubina elevada, hepatite.

Raro: Colestase (redução de eliminação da bile).

Muito raro: Necrose hepática.

Desconhecido: Síndrome do desaparecimento do ducto biliar.

Muito raro: Reações alérgicas/ hipersensibilidade (reações tipo alérgicas), como febre, angioedema, reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente; podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar e dores abdominais), doença do soro (reação mais tardia, com febre, coceira, dores nas articulações e, eventualmente, lesões renais).

Incomum: Infecções fúngicas, como candidíase (às vezes chamada de “sapinho”).

Desconhecido: Hipercalemia (elevação do potássio no sangue), hiponatremia (redução do sódio no sangue).

Raro: Hipoglicemia (redução da glicose no sangue).

Muito raro: Rabdomiólise (necrose das células dos músculos).

Desconhecido: Artralgia (dores nas articulações), mialgia (dores musculares).

Incomum: Convulsões (ataques em que a pessoa se debate).

Raro: Neuropatia (afecção dos nervos) (incluindo neurite periférica – inflamação dos pequenos ramos nervosos das extremidades), parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência).

Muito raro: Ataxia (falta de coordenação de movimento), meningite asséptica (inflamação das meninges, revestimento do cérebro, não provocada por germes)/ sintomas como de meningite.

Desconhecido: Vasculite cerebral

Raro: Alucinações

Comum: Ureia elevada, creatinina sérica elevada.

Incomum: Insuficiência renal.

Raro: Cristalúria (concentração aumentada de cristais na urina).

Muito raro: Nefrite intersticial (inflamação dos rins), aumento da diurese (quantidade de urina).

Muito raro: Infiltrações pulmonares (alterações nos pulmões identificadas em radiografias).

Desconhecido: Vasculite pulmonar.

Comum: Erupção medicamentosa fixa, dermatite esfoliativa, erupção cutânea, exantema maculo-papular, exantema morbiliforme, eritema, prurido.

Incomum: Urticária.

Muito raro: Eritema multiforme, Fotossensibilidade, Síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos.

Muito raro: Púrpura (lesões hemorrágicas que aparecem na pele e eventualmente, em outros órgãos, decorrentes de falta de plaquetas), púrpura de Henoch- Schonlein.

Desconhecido: Vasculite, vasculite necrotizante, granulomatose com poliangeite poliarterite nodosa.

A maioria das alterações hematológicas observadas tem sido leve, assintomática e reversível na retirada da terapia. Como com qualquer medicamento, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. As reações de pele mais comuns observadas com BELFACTRIM foram geralmente leves e rapidamente reversíveis após a retirada da medicação.

Infiltrações pulmonares relatadas no contexto da alveolite alérgica ou eosinofílica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar (vide item Advertências e Precauções ). Altas doses de TMP, como usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii , induzem a um progressivo, mas reversível aumento de concentração sérica de potássio em um número substancial de pacientes. Mesmo em doses recomendadas, TMP podem causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal, ou que estão recebendo medicamentos que induzem hipercalemia (vide item Advertências e Precauções ).

Foram notificados casos de hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP, geralmente após alguns dias de terapia (vide item Interações Medicamentosas ). Pacientes com deficiência de função renal, doença hepática ou desnutrição ou recebendo altas doses de TMP-SMZ estão particularmente em risco.

Vários dos pacientes com pancreatite aguda tinham doenças graves, quem incluem a aids (sindrome de imunodeficiência adquirida).

Segurança de sulfametoxazol + trimetoprima em pacientes infectados pelo HIV:

Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados nessa população.

Essas diferenças relacionam-se aos seguintes sistemas:

Muito comum: Leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia.

Muito comum: Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia.

Muito comum: Febre (geralmente em conjunto com exantema maculo-papular).

Muito comum: Transaminases elevadas.

Muito comum: Hipercalemia

Incomum: Hiponatremia

Incomum: Hipoglicemia

Muito comum: Exantema maculo- papular, prurido.

Em ordem de frequência, foram encontrados efeitos gastrintestinais (náuseas, lesões na boca, diarreia), reações de pele e zumbidos nos ouvidos, que desapareceram com a suspensão do tratamento. Alterações no exame de sangue também podem surgir de forma leve e sem sintomas, desaparecendo com a suspensão do tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

10. superdose

Sintomas

Sintomas da superdose aguda podem incluir náusea, vômito, diarreia, cefaleia, vertigens, tontura e distúrbios mentais e visuais; cristalúria, hematúria e anemia podem ocorrer em casos severos. Em superdose crônica, depressão da medula óssea, manifestada como trombocitopenia ou leucopenia e outras discrasias sanguíneas, devida à deficiência de ácido folínico, pode ocorrer.

Dependendo dos sintomas, recomendam-se as seguintes medidas terapêuticas: impedir absorção adicional, promoção da excreção renal por meio de diurese forçada (alcalinização da urina aumenta a eliminação de SMZ), hemodiálise (nota: diálise peritoneal não eficaz), e monitoramento hematológico e dos eletrólitos. Se ocorrer significativa discrasia sanguínea ou icterícia, deve-se instituir tratamento específico para essas condições. A administração de folinato de cálcio, por via intramuscular, de 3 a 6 mg, durante cinco a sete dias, pode contrabalançar os efeitos da TMP na hematopoiese.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.