azitromicina monoidratada QUIMICA HALLER LTDA - bula do profissional da saúde

Medicamento Genérico-Lei n° 9787 de 1999

Azitromicina sob a forma monoidratada pó liofilizado para solução injetável de 500 mg em embalagens contendo 1 e 10 frascos-ampola

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: SOMENTE PARA INFUSÃO INTRAVENOSA

COMPOSIÇÃO: Cada frasco-ampola de azitromicina monoidratada contém o equivalente a 500 mg de azitromicina base.

Excipientes: ácido cítrico e hidróxido de sódio.

para ajuste de pH.

Azitromicina é indicada para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos susceptíveis incluindo Legionella pneumophila em pacientes que requerem tratamento intravenoso inicial.

Azitromicina também é indicada para o tratamento de doença inflamatória pélvica causada

por organismo susceptíveis (Chlamydia trachomatis. Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma

hominis) , em pacientes que requerem tratamento intravenoso inicial.

2. RESULTADO DE EFICÁCIA

Em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes receberam azitromicina por infusão IV (durante 2 a 5 dias), seguida por azitromicina por via oral (até completar um cíclo terapêutico de 7 a 10 dias) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade. O índice de sucesso clínico (cura + melhora) em 10 –14 dias após o tratamento foi de 88% (74/84) e em 4 – 6 semanas foi de 86% (73/85) entre os pacientes avaliados.

Em um estudo aberto, comparativo, randomizado, envolvendo a azitromicina (IV seguida por tratamento oral) versus cefuroxima (IV seguida por tratamento oral, associada à eritromicina, conforme a necessidade) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade, não foram observadas diferenças estatísticas entre esses tratamentos.1

Esses dois estudos indicaram uma frequência global de cura de 84% (16/19) para pacientes sorologicamente positivos para Legionella pneumophila. Além disso, em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes diagnosticados como positivos para Legionella pneumophila sorogrupo 1 ), por meio de um teste urinário específico para detecção de antígenos, são tratados com azitromicina por via IV seguida por azitromicina oral. Após 10–14 dias, 16 dos 17 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados e, após 4–6 semanas, 20 de 20 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados.2

A azitromicina mostrou-se tão efetiva quanto a associação entre ácido clavulânico/a­moxicilina para o tratamento de infecções do trato respiratório inferior. A dose de azitromicina foi de 500 mg no primeiro dia, seguida de 250 mg nos 4 dias seguintes; a dose de ácido clavulânico/a­moxicilina de 125/500 mg a cada 8 horas. A taxa de resposta clínica foi de 92% e 87%, respectivamente. A diferença não foi estatisticamente significativa.3

A azitromicina (500 mg/dia no primeiro dia e 250 mg/dia nos 4 dias seguintes) mostrou-se tão efetiva quanto cefaclor (500 mg. 3 vezes ao dia, por 10 dias) para o tratamento de bronquite, pneumonia e exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica. Em um estudo realizado com 272 pacientes com pneumonia, que foram randomizados, observou-se cura clínica em 96% com azitromicina e 94% com ceflaclor. H. influenzae foi significativamente melhor tratado com azitromicina (94,5 vs 61,1%).4

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos (azitromicina versus azitromicina/me­tronidazol versus doxiclina, Metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doenças inflamatória pélvica aguda. Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.5

1. Plouffe J. et al. Clinicai efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(7): 1796–1802.

2. Plouffe J. et al Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization. Clin InfectDis; 2003; 37 (11): 1475–1480.

3. Blames P, et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/cla­vulanic acid in the treatment of lowerrespiratory tractinfections.-Ew J Clin Microbiol InfectDis 1991; 10(5): 437–439.

4. Dark, D.Multicenter evaluation of azithromycin and ceflacor in acute lower respiratory tract infections. Am JMedicine 1991; 91(3): S31-S35.

5. Bevan CD, Ridgway GL, Rothennel CD, Eficcacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. JInt MedRes2003; 31:45–54.

3. características farmacológicas

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar,com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo:

a Inclui Streptococospne­umoniae, estreptococos P – hemolíticos e estreptococos viridans.

bA ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptivel, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.

Incubação em ar ambiente.

CLSI – Clinical and Laboratory Standards Institute ; CIM – Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI M45, 2015; CLSI M100, 2018.

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação em ar ambiente. Os discos contém 15pg de Azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição estabelecidas pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo:

Critérios de Interpretação CLSI da Zona do Disco

a Inclui Streptococcus­pneumoniae, estreptococos P – hemolítico e estreptococos viridans.

Incubação em ar ambiente.

CLSI= Clinical and Laboratory Standards Institute;

mm=milimetros

Fonte: CLSI M45, CLSI M100, 2018

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ). Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo:

Faixas de Controle de Qualidade para os Testes de Susceptibilidade da azitromicina

CLSI_________­________________________­________________________

_____________­___________Mi­crodiluição em caldo CIM__________­________________

Organismo Faixa de controle de qualidade (azitromicina) mg/mL

Incubação em ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC =Concentração inibitória mínima mm = milímetros

Fonte: CLSI M100, 2018.

O comitê europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suceptibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do CIM. Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo:

Valores Limite de Susceptibilidade EUCAST para a azitromicina

CIM (mg/L)

Suscetíveis Resistentes

“Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 8.0, válido 2018–01–01

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados gram-positivos resistente à eritromicina. Como acima discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina/dal­fopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococ cus pneumoniae e Staphylococcus aureus , e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-positiva s: (isolados sensíveis à eritromicina): S. aureus, Streptococcus agalactiae , S. pneumoniae * e Streptococcus pyogenes , outros estreptococos -hemolíticos (Grupos C, F, G), estreptococos viridans. e Isolados resistente s aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S. pnemoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbias e facultativas gram-positivas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* e Neisseria gonorrhoeae*. As pseudomonas spp e a maioria das Enterobacteri­aceae são inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC (complexo intracelular de Mycobacterium avium ), e os microrganismo eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii. 

A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos

Distribuição: Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados.

Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como os pulmões, amígdalas e próstata, excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Eliminação: a meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias, aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. Concentrações muito altas de azitromicina inalteradas foram encontradas na bile de humanos, juntamente com 10 metabólitos, formados por N e O- desmetilação, hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona, e clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da azitromicina.

Idosos: Em voluntários idosos (>65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da ASC (Área Sobre a Curva) após um regime de 5 dias, quando comparado à de voluntários jovens (<40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal: A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na ASC 0–120 (8,8 ^g.h/mL vs 11,7 ^g.h/mL), Cmáx (1,0 ^g/mL vs 1,6

p.g/mL) e clearence renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observados entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular <10 mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática: Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidencia de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o az Clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípedes) em vários tecídos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múlçtiplas de azitromicina.

A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecídos de ratos e cachorros neonatos foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para animais e humanos não é conhecida.

4. contraindicações

Azitromicina é contraindicada a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, à eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo ou cetolídeo ou a qualquer componente da fórmula.A fos­folipidose foi observada em um grau similar nos tecídos de ratos e cachorros neonatos foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina.

A significância da descoberta para animais e humanos não é conhecida.

5. advertências e precauções

Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações alérgicas graves incluindo angiodema e anafilaxia (raramente fatal ), e reações dermatológicas incluindo Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA), Síndrome de Stevens Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) (raramente fatal) , Reações Adversas a Medicamentos com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Algumas destas reações observadas com o uso da azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de observação e tratamento.

Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, a azitromicina deve ser utilizada com cautela em pacientes com disfunção hepática significativa.

Foram relatadas alteração da função hepática, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas das quais resultaram em morte. A azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

Estenose pilórica hipertrófica infantil vem sendo relatada após o uso de azitromicina em neonatos (tratamento em até 42 dias de vida). Parente e cuidadores devem ser informados para entrar em contato com o médico caso ocorra vômito ou irritabilidade decorrente da alimentação.

Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade de interação entre ergô e azitromicina.

Entretanto, devido à possibilidade teórica de ergotismo, azitromicina e derivados do ergô não devem ser coadministrados.

Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile (com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C. difficile.

A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem requer colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibiótico. Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após administração de agentes antibacterianos. É necessário cuidado médico nesses casos.

Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) foi observado um aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide ítem 3. Características Farmacológicas).

Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, levando a risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e Torsades de Pointes foram observados nos tratamento com macrolídeos incluindo azitromicina (vide item 9. Reações Adversas). O médico deverá considerar o risco de prolongamento do intervalo QT que pode ser fatal, ao pesar os riscos e benefícios de azitromicina para grupos de risco, incluindo: Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito; Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamento que prolongam o intervalo QT, tais como antiarritímicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos, antidepressivos e fluoroquinolonas. Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e hipomagnesemi Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente relevante. Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga- associados no intervalo QT

Exacerbações dos sintomas de miastenia gravis foram relatadas em pacientes em tratamento com azitromicina.

Azitromicina deve ser reconstituída e diluída conforme orientação e administrada por infusão intravenosa durante um periodo não inferior a 1 hora. Não administrar como injeção em ‘bolus ‘ ou injeção intramuscular (vide ítem 8. Posologia e Modo de Usar – Instruções para Administração)

Não há evidencias de que azitromicina possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração moderadamente tóxica para a mãe. Nestes estudos não foram encontrados evidências de danos no feto devido à azitromicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais não podem sempre prever a resposta humana, azitromicina só deve ser usado durante a gravidez se houver clara necessidade.

Azitromicina é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

A informação limitada disponível na literatura publicada indica que a azitromicina está presente no leite humano com uma dose diária média estimada de 0,1 a 0,7 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos adversos graves da azitromicina nos lactentes amamentados.

Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/ab­stenção da terapia com azitromicina, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observadas redução das taxas de gravidez após a administração de azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres humanos é desconhecida.

6. interações medicamentosas

Antiácidos: Em estudo de farmacocinética que investigou o efeito de administração simultânea de antiácido e azitromicina, não sendo observado qualquer efeito sobre a biodisponibilidade global, embora as concentrações plasmáticas máximas foram reduzidas em cerca de 24%.

Cetirizina: Em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio, não resultou em interação farmacocinética nem em alterações significativas no intervalo QT.

Didanosina (dideoxinosina) : a coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia de didanosina em seis indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

Digoxina e colchicina: a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, tem sido rela como digoxina e colchicina, tem sido relatadas que resultam em um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteína. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como digoxina são administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro. É necessária a monitoração clínica dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.

Ergô: Existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina e derivados do ergô (vide item 5. Advertências e Precauções)

.

Zidovudina: Dose única de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto a administração de azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não foi elucidado; porém, pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se que não há participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem significamente do metabolismo mediado pelo citocromo P450

.

Atorvastatina: A coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg diários) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós- comercialização tem sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com estatinas.

Carbamazepina: Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

Cimetidina : Foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina, neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

Anticoagulantes orais do tipo cumarínicos : Em um estudo de interação farmacocinética , a azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina, quando administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização, foram recebidos relatos de potencialização de anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

Ciclosporina: Em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios aqueles receberam doses orais de 500 mg/dia de azitromicina por 3 dias e, então, dose única oral de 10 mg/kg de ciclosporina, a Cmáx resultante de ciclosporina e a AUC0–5 foram consideradas significamente elevadas. Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.

Efavirenz : a coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários de efavirenz, durante 7 dias, não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente significativas.

Fluconazol : a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não alterou a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida da azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol; porém, foi observada uma diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina.

Indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir, quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias.

Metilpredniso­lona: Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

Midazolam: Em voluntários sadios,a coadministração de zitromicina 500 mg/dia por 3dias não causou alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir: A coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilibrio (750 mg, 3 vezes ao dia) resultou no aumento da concentração de azitromicina.

Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi observado e não é necessario ajuste de dose.

Rifabutina: A coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações

séricas dos fármacos. Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente.

Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a azitromicina (vide item 9. Rea ções Adversas).

Sildenafila: Em voluntários masculinos normais e sadios, não houve evidência de efeito da azitromicina (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante..

Terfenadina : Estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

Teofilina: Não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

Triazolam: Em 14 voluntários sadios a coadministração de azitromicina 500 mg. no dia 1 e 250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em qualquer variável farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

Trimetoprima/sul­fametoxazol: A coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800 mg). durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina administrada no 7° de tratamento não produziu efeito significativo nos picos de concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol. As concentrações séricas de azitromicina foram similares às observadas em outros estudos.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Azitromicina deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação. Mantenha o frasco- ampola na embalagem original até o uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: v ide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: Pó branco a esbranquiçado.

Solução Reconstituída: Visualmente livre de material não dissolvido e livre de partículas de matéria estranha.

O produto reconstituído é estável durante 24 horas quando armazenado abaixo de 30°C quando diluído de acordo com as instruções (vide Instruções para Diluição), a solução (diluída) é estável durante 24 horas quando armazenada abaixo de 30°C, ou durante 7 dias se armazenada sob refrigeração a 5°C.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente após reconstituição e diluição. Se não for utilizado imediatamente, o período e as condições de armazenamento «em uso» são de responsabilidade do usuário e normalmente não deve exceder 24 horas quando armazenado entre 2–8°C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham ocorrido em condições assepticas controladas e validadas.

8. posologia e modo de usar

Preparar a solução inicial de azitromicina adicionando 4,8 mL. de água para injetáveis ao frasco de 500 mg e agitar até completa dissolução. Uma vez que os frascos-ampola de azitromicina, são embalados à vácuo recomenda-se o uso de uma seringa convencional de 5 mL (não automática) para assegurar a aplicação da quantidade exata de 4,8 mL de água para injeção. Cada mL da solução reconstituída contém 100 mg de azitromicina.

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A estabilidade química e física ‘em uso’ do produto reconstituído foi demonstrada durante 24 horas quando armazenado abaixo de 30°C. Quando dluída de acordo com as instruções (vide ‘Instruções para Diluição’), a solução diluída é química e fisicamente estável durante 24 horas quando armazenada abaixo de 30°C, ou durante 7 dias se armazenada sob refrigeração a 5°C.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o período e as condições de armazenamento ‘em uso’ são de responsabilidade do usuário e normalmente não devem exceder 24 horas quando armazenado entre 2 e 8°C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.

Diluir essa solução imediatamente antes da administração de acordo com as ‘Instruções para Diluição’.

Para obter uma faixa de concentração de 1,0–2,0 mg/mL de azitromicina, transferir 5 mL da solução de azitromicina (100 mg/mL) para a quantidade apropriada de qualquer dos diluentes relacionados a seguir.

Os medicamentos para administração parenteral devem ser inspecionados

visualmente quanto à presença de micropartículas antes da administração. Se houver evidência de micropartículas nos líquidos reconstituidos, a solução deve ser descartada.

OUTRAS SUBSTÂNCIAS, ADITIVOS OU MEDICAÇÕES PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA NÃO DEVEM SER ADICIONADOS A AZITROMICINA, NEM ADMINISTRADOS SIMULTÂNEAMENTE POR INFUSÃO NA MESMA LINHA INTRAVENOSA.

Para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos sensíveis, a dose recomendada de azitromicina é de 500 mg em dose única diária, por via intravenosa durante, no mínimo, 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via oral, em dose única diária de 300 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias. A substituição do tratamento intravenoso para o tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico de acordo com a resposta clínica.

Para o tratamentop de pacientes adultos com doença inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis, a dose recomendada de azitromicina é de 500 mg em dose única diária, por via intravenosa durante 1 ou 2 dias.

O tratamento intravenoso deve ser seguido por azitromicina, via oral, em dose única diária de 250 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 dias. A substituição do tratamento intravenoso para o tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica. Caso haja suspeita da presença de microrganismos anaeróbios na infecção , um antimicrobiano anaerobicida pode ser administrado em associação à azitromicina.

Administração intravenosa: Após reconstituição e diluição, a via de administração recomendada para azitromicina é apenas infusão intravenosa. Não administrar como injeção intravenosa em «bolus» ou injeção intramuscular (vide «Instruções para Administração» e ítem 5. Advertências e precauções).

A concentração da solução para infusão (após reconstituição e diluição – vide «Instruções para Administração») e a velocidade de infusão de azitromicina devem ser equivalentes a 1 mg/mL durante 3 horas ou 2 mg/mL durante 1 hora. Uma dose intravenosa de 500 mg de azitromicina deve ser infundida em no mínimo 1 hora.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min). No caso de insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) azitromicina de ser administrado com cautela (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide ítem 5. Advertências e Precauções).

O plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

9. reações adversas

Azitromicina é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução de contagem de neutrófilos foram ocasionalmente observados nos estudos clínicos.

Distúrbios do Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido foram relatados por paciente recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível.

Distúrbios Gastrintestinais: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.

Distúrbios Hepatobiliar: disfunção hepática.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angiodema.

Distúrbios Gerais e no Local da Aplicação: Dor local e inflamação no local da infusão.

Em experiência pós comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Infecções e Infestações: Monilíase e vaginite

Distúrbios do Sistema Sanguineo e Linfático: Trombocitopenia

Distúrbios do Sistema Imunológico: Anafilaxia (raramente fatal) (vide ítem 5 Advertências e Precauções).

Distúrbios do Metabolismo e Nutrição: Anorexia

Distúrbios Psiquiátricos: Reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade. Distúrbios do Sistema Nervoso: Tontura, convulsões, cefaléia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e desmaio, Foram relatados casos raros de distúrbio de paladar/olfato e/ou perda.

Distúrbios do Ouvido e Labirinto : Surdez, zumbido, alterações na audição, vertígem.

Distúrbios Cardíacos: Palpitações e arritmias incluíndo taquicardia ventricular foram relatados. Há relatos raros de prolongamento QT e Torsades de Pointes (vide ítem 5, Advertências e Precauções).

DistúrbiosVas­cular: Hipotensão.

Distúrbios Gastrintestinais: Vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.

Distúrbios Hepatobiliares: Hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática, a quais resultaram em morte (vide ítem 5. Advertências e Precauções – Hepatotoxicidade).

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo: Reações alérgicas incluíndo prurído, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves incluíndo eritema multiforme, Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA) Sindrome de Stevens Johnson (SJS), Necrólise Epidérmica Tóxica (TEN) e reações adversas a medicamentos com Eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS -Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Sympto ms).

Distúrbios Musculoesquelético e Tecído Conjuntivo: Artralgia.

Distúrbios Renal e Urinário: Nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Distúrbios Gerais e no Local daAplicação: Astenia, cansaço, mal estar.

Em casos de eventos adversos , notifique ao sistema de notificações em Vigilância Sanitária-NOTIVISA,dispo­nívelem , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. superdose

Os eventos adversos observados com doses superiores às recomendadas foram similares aos eventos observados com as doses recomendadas. Na ocorrência de superdose, são indicadas medidas gerais de suporte e sintomáticas, conforme a necessidade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 – 722–6001, se você precisar de mais orientações.

11 – DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

N° lote, Data de Fabricação e validade: vide rotulo/caixa

MS N° 1.0201.0063

Resp. Téc. Fabiano Campelo Tavares

CRF-RJ.: 7464

Fabricado por:

Gland Pharma Ltd;

Hyderabad-India

Embalado e Registrado por:

Quimica Haller Ltda.

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