ARAVA SANOFI MEDLEY FARMACÊUTICA LTDA. - bula para paciente, efeitos colaterais, dosagem

1. para que este medicamento é indicado?

ARAVA é indicado para o tratamento da artrite reumatoide ativa (inflamação crônica das articulações), reduzindo os sinais e sintomas, inibindo a destruição das articulações e melhorando as funções físicas e de saúde relacionadas à qualidade de vida. ARAVA é também indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa (doença inflamatória que afeta uma parte dos pacientes que sofrem de psoríase crônica na pele).

2. como este medicamento funciona?

A leflunomida é um agente antirreumático (medicamentos que tratam reumatismo) modificador de doença com propriedades antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e reduzir o progresso da destruição das articulações na artrite reumatoide ativa.

A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726), e se presume ser o responsável por toda a ação terapêutica do medicamento ARAVA.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início.

3. quando não devo usar este medicamento?

ARAVA é contraindicado em pacientes que apresentam alergia ou intolerância à leflunomida, teriflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres grávidas ou que estejam no período fértil e não utilizem métodos contraceptivos confiáveis e seguros ou que, após o tratamento, estejam com concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726) acima de 0,02 mg/L.

A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas, converse com o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

4. o que devo saber antes de usar este medicamento?

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da leflunomida, reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo após a interrupção do tratamento com leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida ou se por qualquer outra razão for necessário eliminar rapidamente o medicamento do organismo, procure atendimento médico para a administração de colestiramina ou carvão ativado e, se clinicamente necessário, continuar ou repetir a administração. Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica severa, pode ser necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a 1

eliminação rápida e suficiente do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é o composto de origem da teriflunomida.

Sistema Hepático (Fígado)

A leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada devido ao possível risco de hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é eliminado do organismo através de metabolismo hepático e secreção biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em pacientes com insuficiência hepática significativa ou com doença hepática preexistente.

O monitoramento da função hepática (nível de TGP) será realizado pelo seu médico, antes do início do tratamento e, no mínimo, em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento e, posteriormente, em intervalos de 6 – 8 semanas.

Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se necessário, caso a sua função hepática esteja prejudicada, conforme descrito abaixo:

Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas (TGP) entre 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), uma redução na dose de leflunomida de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a continuação da administração de leflunomida, desde que sob cuidadoso monitoramento.

Se as elevações das enzimas hepáticas (TGP) entre 2–3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem elevações das enzimas hepáticas (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o tratamento com a leflunomida. Deve ser administrada colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis do fármaco.

Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com consequência fatal em casos isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com a leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos, considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.

Sistema Imunológico e Hematopoiético (responsável pela formação das células do sangue e de defesa)

Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função da medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o risco da ocorrência de reações hematológicas (do sangue) é aumentado (vide “Interações Medicamentosas”).

Antes do início do tratamento com leflunomida, o médico deve realizar hemograma completo, incluindo a contagem diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a cada 6 – 8 semanas.

Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse com o médico sobre a necessidade de monitoramento frequente do sangue (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de plaqueta):

• pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos e quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo;
• pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;
• pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a doença artrítica.

Verifique o item 9 “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?” para ações a serem seguidas em caso de reações hematológicas severas.

Devido ao potencial imunossupressor (capaz de diminuir a imunidade, ou seja, defesa do organismo contra infecções) e embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é desaconselhado para pacientes com:

• imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);
• alteração significativa da função da medula óssea;
• infecções graves.

Infecções

Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a susceptibilidade dos pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto, tratamento precoce e rigoroso. Procure seu médico caso ocorra uma infecção grave, pois pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e realizar os procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados para diagnóstico de tuberculose (ativos e inativos -“latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com história de tuberculose devem ser cuidadosamente monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção.

Sistema respiratório

Procure orientação médica caso você apresente histórico de doença intersticial pulmonar ou sintomas pulmonares, como tosse e dispneia. Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante tratamento com leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). O risco desta ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de doença intersticial pulmonar. A doença intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a terapia. Sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser motivos para a interrupção do tratamento e para investigações adicionais, se necessário.

Neuropatia Periférica (alteração funcional do nervo periférico)

Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes recebendo leflunomida. A maioria dos pacientes apresentou melhora após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles apresentaram sintomas persistentes. Idade superior a 60 anos, uso concomitante de medicações neurotóxicas e diabetes podem contribuir para aumentar o risco de neuropatia periférica. Procure rapidamente seu médico se você desenvolver neuropatia periférica, para verificar a necessidade de descontinuação do tratamento com leflunomida e para realização dos procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Insuficiência Renal

Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve-se levar em consideração a alta taxa de ligação do metabólito ativo de leflunomida às proteínas plasmáticas.

Reações cutâneas

Casos de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, caracterizado por erupção generalizada, com bolhas rasas extensas e áreas de necrose epidérmica, à semelhança do grande queimado, resultante principalmente de uma reação tóxica a vários medicamentos) e reação ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos foram relatados em pacientes tratados com leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Se você estiver usando leflunomida e desenvolver qualquer uma destas condições cutâneas, procure imediatamente seu médico para interrupção do tratamento e o início do procedimento de eliminação do medicamento (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Úlceras cutâneas (feridas na pele) podem ocorrer em pacientes durante a terapia com leflunomida. Se houver suspeita de úlcera de pele associada à leflunomida ou se as úlceras de pele persistirem apesar da terapia apropriada, deve-se considerar

a descontinuação da leflunomida e um procedimento completo de eliminação do medicamento. A decisão de retomar a leflunomida após úlceras cutâneas deve ser baseada no julgamento clínico de cicatrização adequada da ferida.

Informe o seu médico se desenvolver úlcera na pele durante o tratamento com ARAVA.

Pressão Sanguínea

Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento da pressão sanguínea durante o tratamento com ARAVA. A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente durante o tratamento com leflunomida.

Abuso e dependência

Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.

Gravidez e amamentação

Devido ao risco de malformação fetal, a existência de gravidez deve ser excluída antes do início e durante o tratamento com ARAVA e como precaução em até 2 anos após o seu término. ARAVA é estritamente contraindicado durante a gravidez ou em mulheres em idade fértil que não estejam fazendo uso de nenhum método contraceptivo efetivo, e enquanto a concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726) for superior a 0,02 mg/L. Informe ao seu médico qualquer suspeita de gravidez (como por exemplo, atraso na menstruação) durante o tratamento ou até 2 anos após o uso de ARAVA. Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos da gravidez. A rápida diminuição da concentração sanguínea do fármaco, através do procedimento de eliminação descrito abaixo, pode reduzir os riscos para o feto com relação ao ARAVA, se o procedimento for realizado logo após a constatação do atraso menstrual.

Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e que queiram engravidar, recomenda-se a adoção de um dos procedimentos de eliminação do fármaco, descritos abaixo:

• Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante 11 dias; ou
• Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.

Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de necessidade de redução rápida da concentração plasmática do fármaco.

Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco deve ser inferior a 0,02 mg/L (0,02 pg/mL) e deve ser confirmada através de 2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.

Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco inferiores a 0,02 mg/L podem ser consideradas de risco mínimo.

Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem ser necessários até 2 anos para que se alcance valores de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L, devido às variações individuais nas taxas de depuração do fármaco. Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os níveis do fármaco estão inferiores a 0,02 mg/L.

Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de contracepção confiável, os procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como medida profilática.

A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do fármaco com colestiramina ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos alternativos.

Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação fetal e outros resultados adversos na gravidez que ocorre em mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o tratamento com leflunomida, por qualquer período de tempo no primeiro trimestre da gravidez.

Amamentação

A leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é recomendado que lactantes amamentem seus filhos durante o tratamento com leflunomida.

Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Populações especiais

Uso em Homens

As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de toxicidade fetal mediada pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em animais para avaliar especificamente este risco. Para 4

minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do procedimento de eliminação da leflunomida (vide “Gravidez e amamentação”).

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia de ARAVA na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto, o seu uso em pacientes menores de 18 anos de idade não é recomendado.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há informações relevantes sobre os efeitos de ARAVA na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixas doses, tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com ARAVA.

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de leflunomida e substâncias tóxicas para o fígado (incluindo álcool), tóxicas para o sangue ou imunossupressoras (medicamentos usados para suprimir a resposta de defesa do corpo). Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo (vide “Advertências e Precauções”).

Metotrexato: em um pequeno estudo (n=30) em pacientes com artrite reumatoide com coadministração de leflunomida (10 a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana), observou-se elevação de 2 a 3 vezes no valor das enzimas hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em dois pacientes mantendo-se a administração dos dois fármacos e em três pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas em outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário um período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a fase inicial da substituição de leflunomida para metotrexato.

Vacinas: não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança da vacinação durante o tratamento com leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A meia-vida prolongada da leflunomida deve ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a interrupção da leflunomida.

Varfarina: foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina (elemento da coagulação do sangue), quando leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com metabólito ativo (A771726) em um estudo de farmacologia clínica (vide abaixo). Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional, um padrão internacional que permite a avaliação do tempo de coagulação do plasma).

Alimento

A absorção da leflunomida pelo sistema gastrointestinal não é afetada quando administrada com alimentos.

Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida

Estudos de inibição “in vitro” sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 (sistema enzimático do organismo, localizado no fígado, responsável pela metabolização de vários medicamentos) estão envolvidos no metabolismo da leflunomida. A leflunomida não demonstrou interação significativa com cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo P450 (CYP)) em um estudo de interação “in vivo”.

A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto que a AUC (área sob a curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve-se considerar o potencial de aumento dos níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente leflunomida e rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de leflunomida. O mecanismo é considerado de interrupção da reciclagem entero-hepática e / ou diálise gastrintestinal de A771726.

Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos

Substratos da BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama): Apesar de uma interação farmacocinética com um substrato da BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o metabólito ativo de leflunomida, não foi demonstrada interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana).

Estudos de interação “in vivo” não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e contraceptivos orais trifásicos.

Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (o principal metabólito ativo da leflunomida). Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a leflunomida em doses recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em pacientes tratados com leflunomida:

Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8): houve um aumento nos níveis plasmáticos de repaglinida, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona, uma vez que estes podem estar em maior exposição.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2): doses repetidas de A771726 diminuíram os níveis plasmáticos da cafeína. Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3): houve um aumento nos níveis plasmáticos do cefaclor, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, recomenda-se cautela quando coadministrada com substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3): houve um aumento no nível plasmático de rosuvastatina, após administração de doses repetidas de A771726. No entanto, não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG-CoA redutase (enzima que limita a velocidade na síntese de colesterol é a enzima alvo de alguns fármacos na redução do colesterol). Se forem administrados juntos, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg/dia. Para outros substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e redução da dose destes pode ser considerada.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel): houve um aumento nos níveis plasmáticos do etinilestradiol e do levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se espere que afete negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, precauções devem ser adotadas dependendo do tipo de tratamento contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina: doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-varfarina, indicando que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25% no pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI.

A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas (por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato), não foi adequadamente estudada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

5. onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

ARAVA deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), na sua embalagem original seguramente fechada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

ARAVA 20 mg: Comprimidos revestidos, triangulares esféricos, de coloração amarelada a ocre, com gravação “ZBO” em uma das faces.

ARAVA 100 mg: Comprimidos revestidos, biconvexos, redondos, brancos a quase brancos, com gravação “ZBP” em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. como devo usar este medicamento?

Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.

O tratamento com ARAVA deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de artrite reumatoide.

Para consultar as recomendações sobre monitoramento, vide “Advertências e Precauções”.

O tratamento com ARAVA para artrite reumatoide é geralmente iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode diminuir os riscos de reações adversas. A dose de manutenção recomendada é de 20 mg de ARAVA uma vez ao dia. Se a dose de 20 mg não for clinicamente tolerada, a dose pode ser reduzida a critério médico.

O tratamento com ARAVA para artrite psoriática também é iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20 mg de ARAVA uma vez ao dia.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O tratamento com ARAVA é geralmente de longa duração.

Não há estudos dos efeitos de ARAVA administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Crianças e Adolescentes

ARAVA não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.

Pacientes com Insuficiência renal e/ou hepática

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes, vide “Advertências e Precauções”.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

7. o que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

8. quais os males que este medicamento pode me causar?

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

• Sistemas Gastrointestinal e Hepático:

Comum: diarreia, náusea, vômitos, anorexia (redução ou perda do apetite), distúrbios da mucosa oral (por exemplo:

estomatite aftosa (inflamação da mucosa da boca), ulcerações (feridas) na boca), dor abdominal, elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases (uma enzima presente nas células do fígado)), menos frequentemente gama-GT (enzima do fígado), fosfatase alcalina, bilirrubina, colite incluindo colite microscópica (doença inflamatória do intestino);

Rara: hepatite (inflamação do fígado), icterícia (cor amarelada da pele e olhos)/colestase (redução do fluxo

biliar, quer por diminuição ou mesmo interrupção do mesmo);

Muito rara: dano hepático severo, como insuficiência hepática (redução da função do fígado) e necrose hepática aguda

(morte de células do fígado), que pode ser fatal; pancreatite (inflamação no pâncreas).

• Sistema Cardiovascular:

Comum: elevação da pressão sanguínea;

Desconhecida: hipertensão pulmonar (elevação da pressão sanguínea nos vasos pulmonares).

• Sistema Hematológico e Linfático:

Comum: leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue) com contagem de leucócitos > 2 × 109/L (>2 g/L);

Incomum: anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue), trombocitopenia (diminuição no

número de plaquetas sanguíneas) com contagem de plaquetas <100 × 109/L (<100 g/L);

Rara: leucopenia com contagem de leucócitos < 2 × 109/L (<2 g/L), eosinofilia (aumento do número de um tipo

de leucócito do sangue chamado eosinófilo) ou pancitopenia (diminuição global de células do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas)).

O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de efeitos hematológicos (referentes ao sangue).

• Sistema Nervoso:

Comum: dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na

pele e sem motivo aparente);

Incomum: distúrbios do paladar e ansiedade;

Muito rara: neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica.

• Reações alérgicas, pele e anexos:

Comum: reações alérgicas leves (incluindo exantema-maculopapular e outros), prurido (coceira e/ou ardência),

eczema (inflamação da pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com rachaduras ou pequenas bolhas), pele ressecada, aumento da perda de cabelo;

Incomum: urticária;

Muito rara: reações anafiláticas/a­nafilactoides (reações alérgicas) severas, síndrome de Stevens-Johnson (eritema

multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura);

Nos casos relatados, não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida, entretanto esta hipótese não pode ser excluída;

Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), incluindo vasculite cutânea necrotizante. Devido à doença subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida.

• Infecção:

Rara: infecções severas e sepsis (resposta inflamatória sistêmica), que podem ser fatais.

A maioria dos casos relatados foi confundido por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença comórbida, em adição à artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.

Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial imunossupressor, podem levar os pacientes a serem mais susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas.

Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto que a incidência geral de infecções foi comparável entre os dois grupos.

• Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios:

Rara: doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal.

• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

Desconhecida: lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune crônica da pele), psoríase pustulosa (doença inflamatória

crônica da pele que se caracteriza pelo aparecimento de lesões com pus) ou piora da psoríase (doença inflamatória crônica da pele), reações ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo), sintomas sistêmicos e úlcera cutânea (ferida aberta e arredondada na pele, através da qual os tecidos subjacentes podem ser vistos) (vide “Advertências e Precauções”).

• Outras reações:

Comum: perda de peso e astenia (fraqueza);

Incomum: hipopotassemia (redução dos níveis de potássio no sangue).

Pode ocorrer hiperlipidemia (concentrações elevadas de gordura no sangue) leve. As concentrações de ácido úrico geralmente diminuem devido ao efeito uricosúrico.

Outras observações laboratoriais encontradas, cuja relevância clínica não foi estabelecida, foram: pequenos aumentos das taxas de LDH (lactato desidrogenase) e creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.

Foram reportados alguns casos de tenossinovites (quando tendão do corpo, após atrito com alguma estrutura, fica inflamado) e ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida; no entanto, não foi possível estabelecer uma relação causal entre o fármaco e os casos citados.

Pequena diminuição (reversível) na concentração de espermatozoide, contagem total de espermatozoide e na motilidade progressiva rápida, não podem ser excluídas.

O risco de malignidade, particularmente distúrbios linfoproliferativos (doenças que afetam a forma das células do sangue), também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos imunossupressores.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

9. o que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sinais e Sintomas

Foram relatados casos de superdosagem crônica em pacientes sob tratamento com ARAVA, com doses diárias 5 vezes superiores à dose diária recomendada e relatos de superdosagem aguda em adultos e crianças. Não houve eventos adversos relatados na maioria dos casos de superdosagem. Os eventos adversos foram consistentes com o perfil de segurança para ARAVA (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Os eventos adversos mais frequentemente observados foram diarreia, dor abdominal, leucopenia, anemia e elevação nos testes de função hepática.

Procedimento em caso de superdosagem

Caso ocorra superdosagem ou toxicidade relevante, recomenda-se a administração de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a eliminação da leflunomida. A administração de colestiramina por via oral, na dose de 8 g, três vezes ao dia, durante 24 horas, a três voluntários saudáveis, diminuiu os níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) em aproximadamente 40% nas primeiras 24 horas e em 49% a 65% em 48 horas. A administração de carvão ativado (em suspensão) por via oral ou através de uma sonda nasogástrica (50 g a cada 6 horas durante 24 horas) demonstrou reduzir as concentrações plasmáticas do metabólito ativo em 37% após 24 horas e em 48% em 48 horas.

Estes procedimentos de eliminação podem ser repetidos caso seja clinicamente necessário.

Estudos, tanto com hemodiálise quanto com diálise, indicaram que o metabólito primário de leflunomida não é dialisável.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

RISCO PARA GRAVIDEZ. PODE CAUSAR MÁ FORMAÇÃO FETAL.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

MS 1.8326.0442

Farm. Resp.: Ricardo Jonsson

CRF-SP: 40.796

Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano- SP

CNPJ 10.588.595/0010–92

Indústria Brasileira

® Marca Registrada

Fabricado por:

Opella Healthcare International SAS

56, route de Choisy

60200 – Compiègne – França

IB100222

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/03/2022.

Anexo B

Histórico de Alteração para a Bula

Dados da submissão e		etrônica	Dados da petição/notif		Ficação que altera bula		Dados das alterações de bulas
Data do expediente	No. expediente	Assunto	Data do expediente	No. expediente	Assunto	Data da aprovação	Itens de bula	Versões (VP/VPS)	Apresentaçõ es relacionadas
18/02/2014	0123463/14–3	10458 -MEDICAMENTO NOVO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12	18/02/2014	0123463/14–3	10458 -MEDICAMENTO NOVO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12	18/02/2014	DIZERES LEGAIS	VP/VPS	100 MG COM REV CT BL AL/AL X 3 20 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30
07/05/2014	0349666/14–0	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	07/05/2014	0349666/14–0	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	07/05/2014	3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? /4. CONTRAINDICAÇ ÕES 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?/ 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES/6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOS AS / 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?/ 9. REAÇÕES ADVERSAS	VP/VPS	100 MG COM REV CT BL AL/AL X 3 20 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30

13/10/2014	0916146/14–5	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	13/10/2014	0916146/14–5	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	13/10/2014	4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?/ 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES	VP/VPS	100 MG COM REV CT BL AL/AL X 3 20 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30
05/11/2014	0996503/14–3	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	20/09/2013	0801487/13–6	MEDICAMENTO NOVO -Alteração de posologia	13/10/2014	6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? / 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR	VP/VPS	100 MG COM REV CT BL AL/AL X 3 20 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30
08/07/2015	0602106/15–9	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	08/07/2015	0602106/15–9	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	08/07/2015	8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? / 9. REAÇÕES ADVERSAS	VP/VPS	100 MG COM REV CT BL AL/AL X 3 20 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30
15/04/2016	1562611/16–3	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	18/03/2016	1385630/16–8	10210) -MEDICAMENTO NOVO -Redução do prazo de validade com manutenção dos cuidados de conservação	18/03/2016	7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENT O DO MEDICAMENTO	VPS	20 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30
16/06/2020	1908118/20–9	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	29/10/2019	2641732/19–4	1440 -MEDICAMENTO NOVO -Solicitação de Transferência de Titularidade	17/02/2020	DIZERES LEGAIS	VP/VPS	100 MG COM REV CT BL AL/AL X 3 20 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30

					de Registro (Incorporação de Empresa)
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21/01/2022	0276978/22–6	10451 -MEDICAMENTO NOVO -Notificação de Texto de Bula -RDC 60/12	10/01/2022	0129048/22–7	11005 – RDC 73/2016 -NOVO -Alteração de razão social do local de fabricação do medicamento	10/01/2022	VP/VPS DIZERES LEGAIS	VP/VPS	100 MG COM REV CT BL AL/AL X 3 20 MG COM REV CT FR PLAS OPC X 30
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