APIDRA SANOFI MEDLEY FARMACÊUTICA LTDA. - bula do profissional da saúde

APIDRA frasco-ampola: embalagem com 1 frasco-ampola ou 5 frascos-ampolas com 10 mL.

APIDRA refil e frasco-ampola 100 UI/mL:

Cada mL contém 3,49 mg de insulina glulisina equivalente a 100 UI de insulina humana.

Excipientes: metacresol, trometamol, cloreto de sódio, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado e água para injetáveis.

1. indicações

APIDRA é indicado para o tratamento do diabetes mellitus que requer tratamento com insulina.

2. resultados de eficácia

Estudos clínicos

A eficácia e a segurança de APIDRA foram estudadas em pacientes adultos com diabetes Tipo 1 e Tipo 2 (n = 2.408). O parâmetro primário de eficácia foi o controle glicêmico, medido pela hemoglobina glicada (GHb) e expresso como equivalentes de hemoglobina A1c (A1C).

Diabetes Tipo 1 – Pacientes adultos

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas (n = 672) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA em comparação à insulina lispro por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia à noite como insulina basal. Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina lispro e da insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. O número de administrações diárias de insulina e as doses diárias totais de APIDRA e insulina lispro foram semelhantes. Foi observada diminuição da A1C em pacientes tratados com APIDRA sem aumento da dose basal de insulina (vide Tabela 1) (Dreyer M et al, 2005).

Tabela 1: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos

eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos últimos 3 meses do estudo

Diabetes Tipo 1 – Pacientes pediátricos

Um estudo clínico de Fase III controlado por medicamento ativo, aberto e com duração de 26 semanas (n = 572) avaliou a eficácia e segurança da insulina glulisina em crianças e adolescentes com diabetes mellitus Tipo 1, em comparação com a insulina lispro, ambas administradas por via subcutânea pelo menos 15 minutos antes de uma refeição. Como insulina basal, os pacientes receberam insulina glargina uma vez ao dia (à noite) ou NPH (protamina neutra de Hagedorn) duas vezes ao dia (de manhã e à noite). O estudo foi constituído por um período de introdução de 4 semanas, no qual os pacientes receberam NPH ou insulina glargina combinada com insulina lispro, seguido de uma fase de tratamento de 26 semanas. O controle glicêmico, as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenções de terceiros, e a frequência de episódios de hipoglicemia relatados como eventos adversos graves, foram comparáveis nos dois regimes de tratamento. Os pacientes que receberam a insulina glulisina necessitaram de aumentos significativamente menores das doses diárias de insulina basal, de ação rápida e total, da fase basal até o desfecho, para alcançar um controle glicêmico similar aos pacientes que receberam a insulina lispro (vide Tabela 2).

Tabela 2: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes pediátricos

Diabetes Tipo 2 – Pacientes adultos

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas de duração (n = 876) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 2 tratados com insulina para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA administrada em até 15 minutos antes de uma refeição em comparação à insulina humana regular administrada 30 a 45 minutos antes de uma refeição. A insulina humana NPH foi administrada duas vezes por dia como insulina basal. Todos os pacientes participaram de um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina humana regular com a insulina humana NPH. O índice de massa corpórea (IMC) médio dos pacientes foi de 34,55 kg/m2. No momento da randomização, 58% dos pacientes estavam recebendo um agente antidiabético oral e foram orientados a continuar o uso na mesma dose. A maioria dos pacientes (79%) misturou uma insulina de curta duração com a insulina humana NPH imediatamente antes da administração. Foi observada uma redução maior em relação à A1C da Fase Basal no grupo recebendo tratamento com APIDRA. Ao final do período de tratamento, os níveis de glicemia pós-prandial no grupo recebendo tratamento com APIDRA foram menores do que no grupo insulina humana regular. As taxas de hipoglicemia, que necessitaram de intervenção de terceiros, foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. Não foram observadas diferenças entre os grupos APIDRA e insulina humana regular no número de administrações diárias ou doses de insulina basal ou de curta duração. (vide Tabela 3). (Dailey G et al, 2004).

Tabela 3: Diabetes Mellitus Tipo 2 – Pacientes adultos

eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos últimos 3 meses do estudo

Administração pré e pós-refeição (Diabetes Tipo 1):

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 12 semanas de duração (n = 860) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA administrada em diferentes pontos de tempo em relação a uma refeição. APIDRA foi administrada por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição ou imediatamente após uma refeição e a insulina humana regular foi administrada por via SC 30 a 45 minutos antes de uma refeição. As comparações realizadas neste estudo foram APIDRA pré-refeição em comparação à insulina humana regular, APIDRA pós-refeição em comparação à insulina humana regular e APIDRA pós-refeição em comparação à APIDRA pré-refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia ao deitar-se como insulina basal. Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação de insulina humana regular e insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes para os esquemas terapêuticos. Foram observadas reduções significativas da A1C em relação à Fase Basal em todos os três esquemas terapêuticos. Não foram observadas alterações em relação à Fase Basal entre os tratamentos no número diário total de administrações de insulina. Foi observado um aumento da dose diária de insulina de curta duração com a insulina humana regular (vide Tabela 4) (Garg S et al, 2005).

Tabela 4: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos

* Diferença entre os tratamentos da alteração média ajustada em relação à Fase Basal (IC de 98,33% para diferença entre os tratamentos): APIDRA pré-refeição versus insulina humana regular – 0,13 (-0,26; 0,01); APIDRA pós-refeição versus insulina humana regular 0,02 (-0,11; 0,16); APIDRA pós-refeição versus pré-refeição 0,15 (0,02; 0,29).

eventos que necessitaram de assistência de terceiros durante toda a fase de tratamento.

Infusão Subcutânea Contínua de Insulina (ISCI) (Diabetes Tipo 1)

Para avaliar o uso de APIDRA para administração por bomba externa, um estudo randomizado, controlado por medicamento ativo e aberto de 12 semanas de duração (APIDRA versus insulina aspart) foi realizado em pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 59). Observou-se uma taxa mensal baixa de oclusão de cateter nos dois grupos de tratamento (APIDRA: 0,08 oclusões/mês; insulina aspart: 0,15 oclusões/mês). Observou-se incidência semelhante de reações no local da infusão com APIDRA (n = 3/29; 10,3%) e insulina aspart (n = 4/30; 13,3%). APIDRA foi estudada nas seguintes bombas e equipamentos de infusão: Disetronic® H-Tron® plus V100 e D-Tron TM com cateteres Disetronic (Rapid™, Rapid C™ e D™ e Tender™); MiniMed® Modelos 506, 507, 507c e 508 com cateteres MiniMed (Sof-set Ultimate QR™ e Quick-set™).(Hoogma RPLM et al, 2006).

Referências Bibliográficas:

1. Dreyer M et al. Horm Metab Res 2005; 37 : 702–707

2. Dailey G et al. Diabetes Care 27:2363–2368, 2004

3. Garg S et al. Endoc Pract 2005 Jan/Feb; 11(1): 11–17

4. Hoogma RPLM, Schumicki D. Horm Metab Res 2006; 38: 429–433

3. características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A atividade principal das insulinas e dos análogos de insulina, incluindo a insulina glulisina, é a regulação do metabolismo de glicose. As insulinas diminuem os níveis de glicemia estimulando a captação periférica de glicose por músculos esqueléticos e gordura e inibindo a produção de glicose hepática. As insulinas inibem a lipólise nos adipócitos, inibem a proteólise e aumentam a síntese de proteínas.

Após a administração subcutânea, o efeito de APIDRA apresenta início de ação mais rápido e duração mais curta do que a insulina humana regular.

As atividades hipoglicemiantes de APIDRA e da insulina humana regular são equipotentes quando administradas por via intravenosa. Dois estudos de fase I avaliaram a administração intravenosa de APIDRA. Nestes estudos este medicamento demonstrou ser seguro e bem tolerado.

Os estudos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos demonstraram que APIDRA apresenta início de ação mais rápido e duração de atividade mais curta do que a insulina humana regular quando administrada por via subcutânea.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 20), os perfis de redução de glicose de APIDRA e da insulina humana regular, na dose de 0,15 UI/kg, foram avaliados em vários pontos de tempo em relação a uma refeição padrão. (vide Figura 1).

Figura 1

Efeito hipoglicemiante por 6 horas. APIDRA administrada 2 minutos (APIDRA – pré) antes do início de uma refeição em comparação à insulina humana regular administrada 30 minutos (Regular – 30 min.) antes do início da refeição (Figura 1A) e em comparação à insulina humana regular (Regular – pré) administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1B). APIDRA administrada 15 minutos (APIDRA – pós) após o início de uma refeição em comparação à insulina humana regular (Regular – pré) administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1C). No eixo X, zero (0) é o início de uma refeição de 15 minutos.

Figura 1A

Figura 1B

Figura 1C

f Início de uma refeição de 15 minutos

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Os perfis farmacocinéticos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos (Tipo 1 ou 2) demonstraram que a absorção da insulina glulisina foi cerca de 2 vezes mais rápida com concentração máxima aproximadamente 2 vezes maior do que a da insulina humana regular.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n=20) após a administração SC de 0,15 UI/kg, o Tmáx foi de 55 minutos e a Cmáx de 82 |rUI/mL para insulina glulisina em comparação a Tmáx de 82 minutos e Cmáx de 46 |iUI/mL para insulina humana regular. O tempo médio de residência da insulina glulisina foi menor (98 min) do que o da insulina humana regular (161 minutos) (vide Figura 2).

Figura 2

Perfil farmacocinético da insulina glulisina e da insulina humana regular em pacientes com diabetes Tipo 1 após uma dose de 0,15 UI/kg.

Tempo- min

Quando APIDRA foi administrada por via SC em diferentes regiões do corpo, as curvas de concentração versus tempo foram semelhantes com uma absorção um pouco mais rápida quando administrada no abdome do que no músculo deltoide ou na

coxa. A biodisponibi­lidade absoluta da insulina glulisina após administração SC é de cerca de 70%, independentemente da região de administração (abdome 73%, deltoide 71%, coxa 68%).

Distribuição e eliminação

A distribuição e a eliminação da insulina glulisina e da insulina humana regular após a administração intravenosa são semelhantes com volumes de distribuição de 13 L e 21 L e meias-vidas de 13 e 17 minutos, respectivamente.

Após a administração subcutânea, a insulina glulisina é eliminada mais rapidamente do que a insulina humana regular com meia-vida aparente de 42 minutos em comparação a 86 minutos.

Populações especiais

Não estão disponíveis informações sobre os efeitos da raça e do sexo sobre a farmacocinética de APIDRA. No entanto, em estudos clínicos Fase III em adultos (n=2.408), as análises de subgrupo por sexo não mostraram diferenças de segurança e eficácia entre APIDRA e outras formulações de insulina de curta duração.

Pacientes pediátricos

As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de APIDRA e da insulina humana regular foram avaliadas em um estudo conduzido em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 ([crianças de 7 – 11 anos, n = 10] e adolescentes [12 – 16 anos, n = 10]). As diferenças relativas na farmacocinética e na farmacodinâmica entre APIDRA e insulina humana regular em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 foram semelhantes àquelas observadas em adultos saudáveis e adultos com diabetes Tipo 1.

O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de APIDRA não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência hepática (vide “5. Advertências e Precauções”).

Obesidade

O início de ação mais rápido e a duração da atividade mais curta de APIDRA e da insulina lispro em comparação à insulina humana regular foram mantidos em uma população obesa não diabética. A manutenção do início de ação rápida com a insulina glulisina foi melhor do que com a insulina lispro (vide Figura 3).

Figura 3

Velocidades de infusão da glicose (VIG) após administração SC de 0,3 UI/kg de APIDRA, insulina lispro ou insulina humana regular em uma população obesa.

Os estudos com insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo realizado em 24 indivíduos não diabéticos com uma ampla variedade de função renal (CrCl > 80 mL/min; 30–50 mL/min; <30 mL/min), as propriedades farmacocinéticas de APIDRA foram geralmente mantidas (vide “5. Advertências e Precauções”).

O efeito da gravidez sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de APIDRA não foi estudado.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA

Carcinogênese

Ainda não foram realizados estudos padrão de carcinogenicidade de 2 anos de duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico de APIDRA.

Em ratos Sprague Dawley, foi realizado um estudo de toxicidade de dose repetida de 12 meses com insulina glulisina nas doses de 2,5; 5; 20 ou 50 UI/kg duas vezes por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente de aproximadamente 26, 54, 258, 662 vezes a Cmáx humana na dose média em seres humanos, respectivamente).

Houve uma incidência não dose dependente maior de tumores da glândula mamária em ratas tratadas com APIDRA em comparação aos controles não tratados.

A incidência de tumores mamários com APIDRA e insulina humana regular foi semelhante. A importância desses achados para humanos ainda é desconhecida.

Nesse estudo, os efeitos da insulina glulisina sobre a proliferação celular nas glândulas mamárias foram avaliados por imuno-histoquímica para Ki-67. Não houve diferença significativa de proliferação das células mamárias entre a insulina glulisina, a insulina humana regular e os grupos controle.

Mutagênese

APIDRA não foi mutagênica nos seguintes testes: teste de Ames, teste “ in vitro” de aberração cromossômica em mamíferos em células V79 e teste “ in vivo” de aberração cromossômica em mamíferos (teste de micronúcleo de eritrócitos).

Teratogenicidade

Foram realizados estudos de teratologia e reprodução por via SC com insulina glulisina em ratos e coelhos utilizando insulina humana regular como agente comparador. O medicamento foi administrado a ratas durante toda a gestação até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 50 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos). A insulina glulisina não apresentou efeitos tóxicos sobre o desenvolvimento embrio-fetal em ratos.

O medicamento foi administrado a coelhas durante toda a gestação até 1,5 UI/kg/dia. Foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento embrio-fetal apenas em doses tóxicas maternas indutoras de hipoglicemia. Foi observada maior incidência de perdas pós implantação e defeitos esqueléticos na dose de 1,5 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 25 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos) que também causou mortalidade em fêmeas. Foi observada incidência um pouco aumentada de perdas pós implantação no nível de dose mais baixa seguinte de 0,5 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 5 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos) que também foi associada a hipoglicemia severa, mas não houve defeitos nessa dose. Não foram observados efeitos em coelhos na dose de 0,25 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 3 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos).

Os efeitos de APIDRA não diferiram daqueles observados com a insulina humana regular subcutânea nas mesmas doses e foram atribuídos a efeitos secundários da hipoglicemia materna.

Comprometimento da fertilidade

Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas nas doses SC até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 50 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos), não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade masculina e feminina ou no desempenho reprodutivo geral dos animais.

4. contraindicações

APIDRA é contraindicada em pacientes com alergia à insulina glulisina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

5. advertências e precauções

Em decorrência da curta duração de ação de APIDRA, os pacientes diabéticos também necessitam de uma insulina de ação mais prolongada ou de uma terapia com bomba de infusão de insulina para manter o controle adequado da glicose.

Qualquer alteração da insulina deve ser feita com cautela e apenas sob supervisão médica. As alterações na potência da insulina, no fabricante, no tipo (p. ex., regular, NPH, análogos), na espécie (animal, humana) ou no modo de fabricação (rDNA versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de alteração da dose.

O tratamento antidiabético oral concomitante pode necessitar ser ajustado.

As necessidades de insulina podem ser alteradas durante condições intercorrentes, como doenças, distúrbios emocionais ou estresse.

Os pacientes devem ser instruídos a realizar a rotação contínua do local da injeção para reduzir o risco de desenvolver lipodistrofia (alteração na distribuição de gordura no subcutâneo, neste caso, causado pela aplicação da medicação repetidas vezes no mesmo local) e amiloidose cutânea localizada (depósito de amiloide, uma substância que surge de lesões na pele). Há um risco potencial de absorção retardada de insulina e piora do controle glicêmico após injeções de insulina em locais com essas reações. Foi relatado que uma mudança repentina no local da injeção para uma área não afetada resultou em hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue). O monitoramento da glicose no sangue é recomendado após a mudança no local da injeção, e o ajuste da dose dos medicamentos antidiabéticos pode ser considerado (vide “9. Reações Adversas”).

Hipoglicemia

O tempo de ocorrência de hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, variar quando o esquema terapêutico é alterado.

Em determinadas condições, como ocorre com todas as insulinas, os sintomas de alerta de hipoglicemia podem ser alterados, menos pronunciados ou ausentes, por exemplo:

– se o controle glicêmico estiver consideravelmente melhor;

– se a hipoglicemia estiver se desenvolvendo gradativamente;

– em pacientes idosos;

– quando uma neuropatia autônoma estiver presente;

– em pacientes com longa história de diabetes;

– em pacientes recebendo tratamento concomitante com alguns medicamentos (vide “6. Interações Medicamentosas”). Essas situações podem resultar em hipoglicemia severa (e, possivelmente, perda de consciência) antes que o paciente tenha consciência da hipoglicemia.

Bomba de infusão subcutânea contínua

O mau funcionamento da bomba de insulina, do cateter de infusão ou erros de manipulação podem rapidamente levar o paciente a hiperglicemia, cetose e cetoacidose diabética. A rápida identificação e correção da causa da hiperglicemia, cetose ou cetoacidose diabética é necessária.

Injeção subcutânea temporária com APIDRA pode ser necessária. Pacientes que utilizam a terapia com bomba de infusão subcutânea contínua de insulina devem ser treinados a administrar insulina por injeção e ter um sistema de administração de insulina alternativo disponível (vide “8. Posologia e Modo de Usar”)

A monitoração da glicose no sangue é recomendada em todos os pacientes diabéticos.

Gravidez

Não existem estudos clínicos bem controlados do uso de APIDRA em mulheres grávidas.

Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 resultados reportados) expostas à insulina glulisina indicou que não há problemas de segurança no uso da insulina glulisina durante a gravidez, no feto e nos recém-nascidos.

É primordial às pacientes diabéticas ou com histórico de diabetes gestacional a manutenção de um bom controle metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez.

As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gravidez, geralmente aumentam durante o segundo e o terceiro trimestres e rapidamente diminuem após o parto.

O monitoramento rigoroso do controle glicêmico nessas pacientes é essencial.

Deve-se questionar as pacientes diabéticas se elas estão grávidas ou se estão planejando engravidar.

Lactação

Não se sabe ao certo se APIDRA é excretada no leite materno.

A dose de insulina e a dieta podem precisar de ajuste em mulheres lactantes.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Populações especiais

Pacientes idosos

A hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos (vide “5. Advertências e Precauções”).

Crianças

APIDRA pode ser administrada em crianças com idade igual ou superior a 4 anos. A administração de APIDRA em crianças menores de 4 anos ainda não foi estudada.

Insuficiência renal

As necessidades de APIDRA, como ocorre com todas as insulinas, podem ser menores em pacientes com insuficiência renal (vide “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”).

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática, as necessidades de insulina podem ser menores devido a uma menor capacidade de gliconeogênese e redução do metabolismo de insulina (vide “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”).

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A capacidade de concentração e reação do paciente pode estar prejudicada como resultado da hipoglicemia ou hiperglicemia ou, por exemplo, em decorrência de comprometimento visual. Isso pode constituir um risco em situações em que essas habilidades são de especial importância (p. ex., dirigir um carro ou operar máquinas).

Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a hipoglicemia durante a condução de veículos. Isso é particularmente importante nos pacientes que apresentam nível de consciência diminuído ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia ou que apresentam episódios frequentes de hipoglicemia. Deve-se considerar se é aconselhável dirigir veículos ou operar máquinas nessas circunstâncias.

Este medicamento pode causar doping.

6. interações medicamentosas

Medicamento-medicamento:

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem exigir ajuste na dose da insulina humana.

As substâncias que podem intensificar o efeito hipoglicemiante e aumentar a susceptibilidade à hipoglicemia são: agentes hipoglicemiantes orais, inibidores da ECA, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos e antibióticos sulfonamida.

As substâncias que podem reduzir o efeito hipoglicemiante são: corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogênios e progestogênios (p. ex., em contraceptivos orais), derivados de fenotiazina, somatropina, agentes simpatomiméticos (p. ex., epinefrina, salbutamol, terbutalina), hormônios tireoidianos, inibidores da protease e medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ex., olanzapina e clozapina).

Betabloqueadores, clonidina ou sais de lítio podem tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito hipoglicemiante da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode ocasionalmente ser seguida de hiperglicemia.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpatolíticos, como betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais de contra regulação adrenérgica podem estar reduzidos ou ausentes.

Medicamento – substância química

Álcool

Pode tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito de diminuição da glicose no sangue, decorrente da insulina.

Nicotina

O efeito do fumo na farmacocinética e farmacodinâmica de APIDRA não foi estudado.

Medicamento-exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de insulina glulisina em exames laboratoriais.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

APIDRA frasco-ampola e refil (fechados) devem ser mantidos em suas embalagens originais, sob refrigeração com temperatura entre 2 e 8°C e protegidos da luz.

Não guardar em freezer. Não congelar. Descartar em caso de congelamento.

APIDRA frasco-ampola e refil abertos (em uso)

Após aberta, refrigerada ou não, APIDRA deve ser usada em até 28 dias (4 semanas), devendo ser desprezada se não for utilizada neste período.

Se não for possível refrigerar o produto, o frasco-ampola ou o refil abertos (em uso) podem ser mantidos fora da refrigeração por até 28 dias, ao abrigo da luz e calor diretos, desde que a temperatura seja inferior a 30°C. Uma vez que o refil de APIDRA for inserido na caneta compatível para aplicação de insulina, a caneta não deve ser colocada no refrigerador.

Equipamentos de infusão

Os equipamentos de infusão (reservatórios, tubos e cateteres) utilizados para administração de APIDRA frasco-ampola por bomba de infusão subcutânea contínua devem ser desprezados, bem como o seu conteúdo restante, após no máximo 2 dias do uso ou após a exposição a temperaturas superiores a 37°C.

Bolsas de infusão intravenosa

As bolsas de infusão intravenosa preparadas conforme indicado no item 8. Posologia e Modo de usar – Preparo e Manipulação, são estáveis à temperatura ambiente por 48 horas.

Prazo de validade : 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 28 dias (4 semanas).

Características físicas e organolépticas

Solução límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e de consistência aquosa.

Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos. Não utilize APIDRA caso haja sinais de violação ou danificações da embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

POSOLOGIA

APIDRA refil deve ser administrado por via subcutânea

APIDRA frasco-ampola deve ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.

APIDRA é uma insulina humana recombinante análoga que demonstrou ser equipotente à insulina humana. Uma unidade internacional de APIDRA tem o mesmo efeito hipoglicemiante de uma unidade internacional de insulina humana regular. Após a administração subcutânea, seu início de ação é mais rápido e sua duração de ação mais curta.

A dose de APIDRA deve ser individualizada e determinada de acordo com as necessidades do paciente.

APIDRA deve normalmente ser usada em esquemas que incluem uma insulina de ação mais prolongada ou uma insulina basal análoga.

MODO DE USAR

APIDRA deve ser administrada por via subcutânea por injeção (em até 15 minutos antes ou imediatamente após uma refeição. A apresentação de APIDRA em frasco-ampola também pode ser administrada por bomba de infusão subcutânea externa e por infusão intravenosa.

A administração subcutânea deve ser realizada por injeção na parede abdominal, na coxa ou no músculo deltoide, ou por infusão subcutânea contínua na parede abdominal. Como ocorre com todas as insulinas, os locais de injeção ou infusão dentro de uma determinada área (abdome, coxa ou deltoide) devem, obrigatoriamente, ser alternados de uma administração para a outra, para reduzir o risco de lipodistrofia e amiloidose cutânea localizada. Não aplicar em áreas com lipodistrofia ou amiloidose cutânea localizada (vide “5. Advertências e precauções” e “9. Reações adversas”).

Como ocorre com todas as insulinas, a taxa de absorção e, consequentemente, o início e a duração da ação podem ser alterados pelo local da administração, exercícios e outras variáveis.

Preparo e manipulação

Antes do primeiro uso, APIDRA deve ser mantida em temperatura ambiente por 1 a 2 horas.

APIDRA só deve ser utilizada se a solução estiver límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e se tiver consistência aquosa.

As orientações para uso de APIDRA em bomba de infusão subcutânea contínua ou na caneta compatível para aplicação de insulina devem ser estritamente seguidas.

Os frascos-ampola ou os refis vazios nunca devem ser reutilizados, devendo ser adequadamente descartados.

APIDRA em refil para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina não permite que o seu conteúdo seja misturado a nenhuma outra insulina.

Se a caneta compatível para aplicação de insulina não estiver funcionando adequadamente, a solução pode ser retirada do refil com uma seringa (adequada para insulina com 100 UI/ml) e administrada.

Verifique sempre o manual para utilização da caneta compatível para aplicação de insulina e siga estritamente suas recomendações.

Antes da retirada da insulina do frasco-ampola pela primeira vez, remover a tampa plástica protetora.

Não se deve agitar o frasco-ampola vigorosamente, pois pode causar a formação de espuma. A espuma pode interferir com a medida correta da dose.

Mistura de insulinas para administração subcutânea

APIDRA pode ser misturada à insulina humana NPH.

Caso seja misturada à insulina humana NPH, APIDRA deve ser a primeira a ser colocada na seringa. A administração deve ocorrer imediatamente após a mistura.

As misturas não devem ser administradas por via intravenosa.

Bomba de infusão subcutânea contínua

APIDRA pode ser usada para Infusão Subcutânea Contínua de Insulina (ISCI) em sistemas de bomba adequados para infusão de insulina.

Quando usada com uma bomba de infusão de insulina, APIDRA não deve ser misturada com diluentes ou nenhuma outra insulina. Os pacientes que utilizam a bomba de infusão subcutânea contínua devem ser orientados de forma abrangente a respeito do uso do sistema da bomba.

O cateter de infusão e o reservatório utilizados com APIDRA devem ser assepticamente trocados pelo menos a cada 48 horas. Estas instruções podem diferir das instruções dos manuais de bombas em geral. É importante que as instruções específicas de APIDRA sejam seguidas com o uso deste medicamento. O não cumprimento das instruções específicas de APIDRA pode levar a sérios eventos adversos.

Os pacientes que administram APIDRA por ISCI devem ter à disposição um sistema de administração de insulina alternativo caso a bomba apresente falhas (vide “5. Advertências e Precauções”).

Infusão intravenosa

Para a administração intravenosa, APIDRA deve ser utilizada na concentração de 1 UI de insulina glulisina / mL em sistemas de infusão contendo solução de cloreto de sódio 0,9% como fluido estéril e usando bolsas de infusão de policloreto de vinila (PVC) que contenha uma linha de infusão dedicada para este fim.

Após a diluição para uso intravenoso, tanto a solução como a bolsa de infusão devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes de ser administrada. A solução deve estar límpida, incolor e sem nenhuma partícula sólida visível. Nunca utilize a solução se ela estiver turva e se apresentar partículas sólidas.

APIDRA é incompatível com solução de dextrose e solução de Ringer, portanto, não pode ser usada com esses fluidos. Não existem estudos do uso de APIDRA com outros tipos de soluções.

Quando APIDRA é administrada por via intravenosa, não se deve misturá-la com diluentes que não seja a solução de cloreto de sódio 0,9% nem com outras insulinas.

Não há estudos dos efeitos de APIDRA administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via-recomendada para cada paciente.

Populações especiais

Em pacientes com insuficiência hepática ou renal, as exigências de insulina podem ser menores (vide “5. Advertências e Precauções”).

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Caso tenha sido esquecida a administração de uma dose ou caso tenha sido administrada uma dose muito baixa de APIDRA, o nível glicêmico pode se elevar demasiadamente. Deve-se verificar o nível glicêmico frequentemente e corrigir a hiperglicemia de acordo com a necessidade.

9. reações adversas

Os eventos adversos observados foram os conhecidos para essa classe farmacológica e, consequentemente, comuns às insulinas.

Reação muito comum (> 1/10): Hipoglicemia , em geral, a reação adversa mais frequente da terapia com insulina, pode ocorrer se a dose de insulina for muito alta em relação à necessidade de insulina.

Reações comuns (> 1/100 e <1/10): Alergia local em pacientes ocorre eventualmente como vermelhidão, inchaço e prurido no local da administração da insulina. Essas reações geralmente desaparecem em alguns dias ou poucas semanas. Em alguns casos, essas reações podem estar relacionadas a fatores diferentes da insulina, como irritantes em agentes de limpeza da pele ou técnica inadequada de administração.

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): Reações alérgicas sistêmicas à insulina. Essas reações à insulina (incluindo a insulina glulisina) podem, por exemplo, estar associadas à erupção cutânea (incluindo prurido) no corpo todo, falta de ar, sibilos, redução da pressão arterial, pulso rápido ou sudorese. Casos severos de alergia generalizada, incluindo reação anafilática, podem ser potencialmente fatais.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): Reações do tecido cutâneo e subcutâneo. Como ocorre com qualquer terapia com insulina, pode ocorrer lipodistrofia no local da administração e atraso na absorção da insulina. Amiloidose cutânea localizada ocorreu no local da injeção com insulinas. Hiperglicemia foi relatada com injeções repetidas de insulina em áreas de amiloidose cutânea localizada; hipoglicemia foi relatada com uma mudança repentina para um local de injeção não afetado. O rodízio contínuo do local de injeção ou infusão na região de administração pode ajudar a reduzir ou prevenir essas reações. (vide “5. Advertências e precauções”).

Foram relatados erros de medicação nos quais outras insulinas, particularmente insulinas de ação prolongada, foram administradas acidentalmente ao invés de insulina glulisina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Sintomas

Hipoglicemia pode ocorrer em decorrência de um excesso de insulina em relação à ingestão de alimentos, gasto de energia ou ambos.

Caso tenha sido administrada uma dose muito alta de APIDRA, poderá ocorrer hipoglicemia. Em geral, para evitar hipoglicemia deve-se ingerir uma quantidade maior de alimentos e monitorar o nível de glicose no sangue.

Tratamento

Os episódios leves/moderados de hipoglicemia podem, em geral, ser tratados com carboidratos orais. Podem ser necessários ajustes na dose do medicamento, nos padrões de refeição ou na atividade física.

Os episódios severos com coma, convulsão ou comprometimento neurológico podem ser tratados com glucagon intramuscular/sub­cutâneo ou glicose intravenosa concentrada. Pode ser necessária uma ingestão contínua de carboidratos e observação porque a hipoglicemia pode retornar após a recuperação clínica aparente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS 1.8326.0343

CRF-SP n° 40.796

Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ 10.588.595/0010–92

Indústria Brasileira

® Marca Registrada

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstrasse 50, Industriepark Hochst 65926

Frankfurt am Main – Alemanha

Ou

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IB240920A

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/12/2020.

Histórico de Alteração para a Bula

APIDRA® SOLOSTAR®

insulina glulisina

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Solução injetável

100 UI/mL

APIDRA®SOLOSTAR®

insulina glulisina

APRESENTAÇÃO

Solução Injetável 100 UI/mL

APIDRA SOLOSTAR 100 UI/mL:

Cada mL contém 3,49 mg de insulina glulisina equivalente a 100 UI de insulina humana.

Excipientes: metacresol, trometamol, cloreto de sódio, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado e água para injetáveis.

1. indicações

APIDRA SOLOSTAR é indicado para o tratamento do diabetes mellitus que requer tratamento com insulina.

2. resultados de eficácia

Estudos clínicos

A eficácia e a segurança de APIDRA foram estudadas em pacientes adultos com diabetes Tipo 1 e Tipo 2 (n = 2.408). O parâmetro primário de eficácia foi o controle glicêmico, medido pela hemoglobina glicada (GHb) e expresso como equivalentes de hemoglobina A1c (A1C).

Diabetes Tipo 1 – Pacientes adultos

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas de duração (n = 672) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA em comparação à insulina lispro por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia à noite como insulina basal. Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina lispro e da insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. O número de administrações diárias de insulina e as doses diárias totais de APIDRA e insulina lispro foram semelhantes. Foi observada diminuição da A1C em pacientes tratados com APIDRA sem aumento da dose basal de insulina. (vide Tabela 1). (Dreyer M et al, 2005).

Tabela 1: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos

eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos últimos 3 meses do estudo

Diabetes Tipo 1 – Pacientes pediátricos

Um estudo clínico de Fase III controlado por medicamento ativo, aberto e com duração de 26 semanas (n = 572) avaliou a eficácia e segurança da insulina glulisina em crianças e adolescentes com diabetes mellitus Tipo 1, em comparação com a insulina lispro, ambas administradas por via subcutânea pelo menos 15 minutos antes de uma refeição. Como insulina basal, os pacientes receberam insulina glargina uma vez ao dia (à noite) ou NPH (protamina neutra de Hagedorn) duas vezes ao dia (de manhã e à noite). O estudo foi constituído por um período de introdução de 4 semanas, no qual os pacientes receberam NPH ou insulina glargina combinada com insulina lispro, seguido de uma fase de tratamento de 26 semanas. O controle glicêmico, as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenções de terceiros, e a frequência de episódios de hipoglicemia relatados como eventos adversos graves, foram comparáveis nos dois regimes de tratamento. Os pacientes que receberam a insulina glulisina necessitaram de aumentos significativamente menores das doses diárias de insulina basal, de ação rápida e total, da fase basal até o desfecho, para alcançar um controle glicêmico similar aos pacientes que receberam a insulina lispro (vide Tabela 2).

Tabela 2: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes pediátricos

Diabetes Tipo 2 – Pacientes adultos

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas (n = 876) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 2 tratados com insulina para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA administrada em até 15 minutos antes de uma refeição em comparação à insulina humana regular administrada 30 a 45 minutos antes de uma refeição. A insulina humana NPH foi administrada duas vezes por dia como insulina basal. Todos os pacientes participaram de um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina humana regular com a insulina humana NPH. O índice de massa corpórea (IMC) médio dos pacientes foi de 34,55 kg/m2. No momento da randomização, 58% dos pacientes estavam recebendo um agente antidiabético oral e foram orientados a continuar o uso na mesma dose. A maioria dos pacientes (79%) misturou uma insulina de curta duração com a insulina humana NPH imediatamente antes da administração. Foi observada uma redução maior em relação à A1C da Fase Basal no grupo recebendo tratamento com APIDRA. Ao final do período de tratamento, os níveis de glicemia pós-prandial no grupo recebendo tratamento com APIDRA foram menores do que no grupo insulina humana regular. As taxas de hipoglicemia, que necessitaram de intervenção de terceiros, foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. Não foram observadas diferenças entre os grupos APIDRA e insulina humana regular no número de administrações diárias ou doses de insulina basal ou de curta duração. (vide Tabela 3). (Dailey G et al, 2004).

Tabela 3: Diabetes Mellitus Tipo 2 – Pacientes adultos

eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos últimos 3 meses do estudo

Administração pré e pós-refeição (Diabetes Tipo 1):

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 12 semanas de duração (n = 860) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de APIDRA administrada em diferentes pontos de tempo em relação a uma refeição. APIDRA foi administrada por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição ou imediatamente após uma refeição e a insulina humana regular foi administrada por via SC 30 a 45 minutos antes de uma refeição. As comparações realizadas neste estudo foram APIDRA pré-refeição em comparação à insulina humana regular, APIDRA pós-refeição em comparação à insulina humana regular e APIDRA pós-refeição em comparação à APIDRA pré-refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia ao deitar-se como insulina basal. Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação de insulina humana regular e insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes para os esquemas terapêuticos. Foram observadas reduções significativas da A1C em relação à Fase Basal em todos os três esquemas terapêuticos. Não foram observadas alterações em relação à Fase Basal entre os tratamentos no número diário total de administrações de insulina. Foi observado um aumento da dose diária de insulina de curta duração com a insulina humana regular. (vide Tabela 4). (Garg S et al, 2005).

Tabela 4: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos

* Diferença entre os tratamentos da alteração média ajustada em relação à Fase Basal (IC de 98,33% para diferença entre os tratamentos): APIDRA pré-refeição versus insulina humana regular – 0,13 (-0,26; 0,01); APIDRA pós-refeição versus insulina humana regular 0,02 (-0,11; 0,16); APIDRA pós-refeição versus pré-refeição 0,15 (0,02; 0,29).

eventos que necessitaram de assistência de terceiros durante toda a fase de tratamento.

Referências Bibliográficas:

1. Dreyer M et al. Horm Metab Res 2005; 37 : 702–707

2. Dailey G et al. Diabetes Care 27:2363–2368, 2004

3. Garg S et al. Endoc Pract 2005 Jan/Feb; 11(1): 11–17

4. Hoogma RPLM, Schumicki D. Horm Metab Res 2006; 38: 429–433

3. características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A atividade principal das insulinas e dos análogos de insulina, incluindo a insulina glulisina, é a regulação do metabolismo de glicose. As insulinas diminuem os níveis de glicemia estimulando a captação periférica de glicose por músculos esqueléticos e gordura e inibindo a produção de glicose hepática. As insulinas inibem a lipólise nos adipócitos, inibem a proteólise e aumentam a síntese de proteínas.

Após a administração subcutânea, o efeito de APIDRA apresenta início de ação mais rápido e duração mais curta do que a insulina humana regular.

As atividades hipoglicemiantes de APIDRA e da insulina humana regular são equipotentes quando administradas por via intravenosa.

Os estudos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos demonstraram que APIDRA apresenta início de ação mais rápido e duração de atividade mais curta do que a insulina humana regular quando administrada por via subcutânea.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 20), os perfis de redução de glicose de APIDRA e da insulina humana regular, na dose de 0,15 UI/kg, foram avaliados em vários pontos de tempo em relação a uma refeição padrão. (vide Figura 1).

Figura 1

Efeito hipoglicemiante por 6 horas. APIDRA administrada 2 minutos (APIDRA – pré) antes do início de uma refeição em comparação à insulina humana regular administrada 30 minutos (Regular – 30 min.) antes do início da refeição (Figura 1A) e em comparação à insulina humana regular (Regular – pré) administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1B). APIDRA administrada 15 minutos (APIDRA – pós) após o início de uma refeição em comparação à insulina humana regular (Regular – pré) administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1C). No eixo X, zero (0) é o início de uma refeição de 15 minutos.

Figura 1A

Figura 1B

Figura 1C

f Início de uma refeição de 15 minutos

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Os perfis farmacocinéticos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos (Tipo 1 ou 2) demonstraram que a absorção da insulina glulisina foi cerca de 2 vezes mais rápida com concentração máxima aproximadamente 2 vezes maior do que a da insulina humana regular.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n=20) após a administração SC de 0,15 UI/kg, o Tmáx foi de 55 minutos e a Cmáx de 82 |rUI/mL para insulina glulisina em comparação a Tmáx de 82 minutos e Cmáx de 46 |iUI/mL para insulina humana regular. O tempo médio de residência da insulina glulisina foi menor (98 min) do que o da insulina humana regular (161 minutos). (vide Figura 2).

Figura 2

Perfil farmacocinético da insulina glulisina e da insulina humana regular em pacientes com diabetes Tipo 1 após uma dose de 0,15 UI/kg.

Tempo- min

Quando APIDRA foi administrada por via SC em diferentes regiões do corpo, as curvas de concentração versus tempo foram semelhantes com uma absorção um pouco mais rápida quando administrada no abdome do que no músculo deltoide ou na coxa. A biodisponibi­lidade absoluta da insulina glulisina após administração SC é de cerca de 70%, independentemente da região de administração (abdome 73%, deltoide 71%, coxa 68%).

Distribuição e eliminação

A distribuição e a eliminação da insulina glulisina e da insulina humana regular após a administração intravenosa são semelhantes com volumes de distribuição de 13 L e 21 L e meias-vidas de 13 e 17 minutos, respectivamente.

Após a administração subcutânea, a insulina glulisina é eliminada mais rapidamente do que a insulina humana regular com meia-vida aparente de 42 minutos em comparação a 86 minutos.

Populações especiais

Não estão disponíveis informações sobre os efeitos da raça e do sexo sobre a farmacocinética de APIDRA. No entanto, em estudos clínicos Fase III em adultos (n=2.408), as análises de subgrupo por sexo não mostraram diferenças de segurança e eficácia entre APIDRA e outras formulações de insulina de curta duração.

Pacientes pediátricos

As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de APIDRA e da insulina humana regular foram avaliadas em um estudo conduzido em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 ([crianças de 7 – 11 anos, n = 10] e adolescentes [ 12 – 16 anos, n = 10]). As diferenças relativas na farmacocinética e na farmacodinâmica entre APIDRA e insulina humana regular em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 foram semelhantes àquelas observadas em adultos saudáveis e adultos com diabetes Tipo 1.

O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de APIDRA não foi estudado. No entanto, alguns estudos com insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência hepática (vide “5. Advertências e Precauções”).

Obesidade

O início de ação mais rápido e a duração da atividade mais curta de APIDRA e da insulina lispro em comparação à insulina humana regular foram mantidos em uma população obesa não diabética. A manutenção do início de ação rápida com a insulina glulisina foi melhor do que com a insulina lispro (vide Figura 3).

Figura 3

Velocidades de infusão da glicose (VIG) após administração SC de 0,3 UI/kg de APIDRA, insulina lispro ou insulina humana regular em uma população obesa.

Os estudos com insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo realizado em 24 indivíduos não diabéticos com uma ampla variedade de função renal (CrCl > 80 mL/min; 30–50 mL/min; <30 mL/min), as propriedades farmacocinéticas de APIDRA foram geralmente mantidas (vide “5. Advertências e Precauções”).

O efeito da gravidez sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de APIDRA não foi estudado.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA

Carcinogênese

Ainda não foram realizados estudos padrão de carcinogenicidade de 2 anos de duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico de APIDRA.

Em ratos Sprague Dawley, foi realizado um estudo de toxicidade de dose repetida de 12 meses com insulina glulisina nas doses de 2,5; 5; 20 ou 50 UI/kg duas vezes por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente de aproximadamente 26, 54, 258, 662 vezes a Cmáx humana na dose média em seres humanos, respectivamente).

Houve uma incidência não dose dependente maior de tumores da glândula mamária em ratas tratadas com APIDRA em comparação aos controles não tratados.

A incidência de tumores mamários com APIDRA e insulina humana regular foi semelhante. A importância desses achados para humanos ainda é desconhecida.

Nesse estudo, os efeitos da insulina glulisina sobre a proliferação celular nas glândulas mamárias foram avaliados por imuno-histoquímica para Ki-67. Não houve diferença significativa de proliferação das células mamárias entre a insulina glulisina, a insulina humana regular e os grupos controle.

Mutagênese

APIDRA não foi mutagênica nos seguintes testes: teste de Ames, teste “ in vitro” de aberração cromossômica em mamíferos em células V79 e teste “ in vivo” de aberração cromossômica em mamíferos (teste de micronúcleo de eritrócitos).

Teratogenicidade

Foram realizados estudos de teratologia e reprodução por via SC com insulina glulisina em ratos e coelhos utilizando insulina humana regular como agente comparador. O medicamento foi administrado a ratas durante toda a gestação até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 50 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos). A insulina glulisina não apresentou efeitos tóxicos sobre o desenvolvimento embrio-fetal em ratos.

O medicamento foi administrado a coelhas durante toda a gestação até 1,5 UI/kg/dia. Foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento embrio-fetal apenas em doses tóxicas maternas indutoras de hipoglicemia. Foi observada maior incidência de perdas pós implantação e defeitos esqueléticos na dose de 1,5 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 25 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos) que também causou mortalidade em fêmeas. Foi observada incidência um pouco aumentada de perdas pós implantação no nível de dose mais baixa seguinte de 0,5 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 5 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos) que também foi associada a hipoglicemia severa, mas não houve defeitos nessa dose. Não foram observados efeitos em coelhos na dose de 0,25 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 3 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos).

Os efeitos de APIDRA não diferiram daqueles observados com a insulina humana regular subcutânea nas mesmas doses e foram atribuídos a efeitos secundários da hipoglicemia materna.

Comprometimento da fertilidade

Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas nas doses SC até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 50 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos), não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade masculina e feminina ou no desempenho reprodutivo geral dos animais.

4. contraindicações

APIDRA SOLOSTAR é contraindicada em pacientes com alergia à insulina glulisina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

5. advertências e precauções

Em decorrência da curta duração de ação de APIDRA SOLOSTAR, os pacientes diabéticos também necessitam de uma insulina de ação mais prolongada ou de uma terapia com bomba de infusão de insulina para manter o controle adequado da glicose.

Qualquer alteração da insulina deve ser feita com cautela e apenas sob supervisão médica. As alterações na potência da insulina, no fabricante, no tipo (p. ex., regular, NPH, análogos), na espécie (animal, humana) ou no modo de fabricação (rDNA versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de alteração da dose.

O tratamento antidiabético oral concomitante pode necessitar ser ajustado.

As necessidades de insulina podem ser alteradas durante condições intercorrentes, como doenças, distúrbios emocionais ou estresse.

Os pacientes devem ser instruídos a realizar a rotação contínua do local da injeção para reduzir o risco de desenvolver lipodistrofia (alteração na distribuição de gordura no subcutâneo, neste caso, causado pela aplicação da medicação repetidas vezes no mesmo local) e amiloidose cutânea localizada (depósito de amiloide, uma substância que surge de lesões na pele). Há um risco potencial de absorção retardada de insulina e piora do controle glicêmico após injeções de insulina em locais com essas reações. Foi relatado que uma mudança repentina no local da injeção para uma área não afetada resultou em hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue). O monitoramento da glicose no sangue é recomendado após a mudança no local da injeção, e o ajuste da dose dos medicamentos antidiabéticos pode ser considerado (vide “9. Reações Adversas”).

Hipoglicemia

O tempo de ocorrência de hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, variar quando o esquema terapêutico é alterado.

Em determinadas condições, como ocorre com todas as insulinas, os sintomas de alerta de hipoglicemia podem ser alterados, menos pronunciados ou ausentes, por exemplo:

– se o controle glicêmico estiver consideravelmente melhor;

– se a hipoglicemia estiver se desenvolvendo gradativamente;

– em pacientes idosos;

– quando uma neuropatia autônoma estiver presente;

– em pacientes com longa história de diabetes;

– em pacientes recebendo tratamento concomitante com alguns medicamentos (vide “6. Interações Medicamentosas”). Essas situações podem resultar em hipoglicemia severa (e, possivelmente, perda de consciência) antes que o paciente tenha consciência da hipoglicemia.

A monitoração da glicose no sangue é recomendada em todos os pacientes diabéticos.

Gravidez

Não existem estudos clínicos bem controlados do uso de APIDRA SOLOSTAR em mulheres grávidas.

Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 resultados reportados) expostas à insulina glulisina indicou que não há problemas de segurança no uso da insulina glulisina durante a gravidez, no feto e nos recém nascidos.

É primordial às pacientes diabéticas ou com histórico de diabetes gestacional a manutenção de um bom controle metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez.

As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gravidez, geralmente aumentam durante o segundo e o terceiro trimestres e rapidamente diminuem após o parto.

O monitoramento rigoroso do controle glicêmico nessas pacientes é essencial.

Deve-se questionar as pacientes diabéticas se elas estão grávidas ou se estão planejando engravidar.

Lactação

Não se sabe ao certo se APIDRA SOLOSTAR é excretada no leite materno.

A dose de insulina e a dieta podem precisar de ajuste em mulheres lactantes.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Populações especiais

Pacientes idosos

A hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos (vide “5. Advertências e Precauções”).

Crianças

APIDRA SOLOSTAR pode ser administrada em crianças com idade igual ou superior a 4 anos. A administração de APIDRA SOLOSTAR em crianças menores de 4 anos ainda não foi estudada.

Insuficiência renal

As necessidades de APIDRA SOLOSTAR, como ocorre com todas as insulinas, podem ser menores em pacientes com insuficiência renal (vide “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”).

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática, as necessidades de insulina podem ser menores devido a uma menor capacidade de gliconeogênese e redução do metabolismo de insulina (vide “3. Características Farmacológicas – Propriedades farmacocinéticas”).

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A capacidade de concentração e reação do paciente pode estar prejudicada como resultado da hipoglicemia ou hiperglicemia ou, por exemplo, em decorrência de comprometimento visual. Isso pode constituir um risco em situações em que essas habilidades são de especial importância (p. ex., dirigir um carro ou operar máquinas).

Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a hipoglicemia durante a condução de veículos. Isso é particularmente importante nos pacientes que apresentam nível de consciência diminuído ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia ou que apresentam episódios frequentes de hipoglicemia. Deve-se considerar se é aconselhável dirigir veículos ou operar máquinas nessas circunstâncias.

Este medicamento pode causar doping.

6. interações medicamentosas

Medicamento-medicamento:

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem exigir ajuste na dose da insulina humana.

As substâncias que podem intensificar o efeito hipoglicemiante e aumentar a susceptibilidade à hipoglicemia são: agentes hipoglicemiantes orais, inibidores da ECA, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos e antibióticos sulfonamida.

As substâncias que podem reduzir o efeito hipoglicemiante são: corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogênios e progestogênios (p. ex., em contraceptivos orais), derivados de fenotiazina, somatropina, agentes simpatomiméticos (p. ex., epinefrina, salbutamol, terbutalina), hormônios tireoidianos, inibidores da protease e medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ex., olanzapina e clozapina).

Betabloqueadores, clonidina ou sais de lítio podem tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito hipoglicemiante da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode ocasionalmente ser seguida de hiperglicemia.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpatolíticos, como betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais de contra regulação adrenérgica podem estar reduzidos ou ausentes.

Medicamento – substância química

Álcool

Pode tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito de diminuição da glicose no sangue, decorrente da insulina.

Nicotina

O efeito do fumo na farmacocinética e farmacodinâmica de APIDRA não foi estudado.

Medicamento-exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de insulina glulisina em exames laboratoriais.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

APIDRA SOLOSTAR (fechada) deve ser mantida em sua embalagem original, sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8°C e protegida da luz.

Não guardar em freezer. Não congelar. Descartar em caso de congelamento.

APIDRA SOLOSTAR aberta (em uso)

Após aberta, APIDRA SOLOSTAR deve ser utilizada em até 28 dias (4 semanas). Durante esse período, a caneta pode ser armazenada à temperatura ambiente (temperatura até 30°C), protegida da luz e calor diretos, e não deve ser armazenada em geladeira.

Não utilize a caneta após esse período.

Prazo de validade : 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 28 dias (4 semanas).

Características físicas e organolépticas

Solução límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e de consistência aquosa.

Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos. Não utilize APIDRA SOLOSTAR caso haja sinais de violação ou danificações da embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

9. reações adversas

Os eventos adversos observados foram os conhecidos para essa classe farmacológica e, consequentemente, comuns às insulinas.

Reação muito comum (> 1/10): Hipoglicemia , em geral, a reação adversa mais frequente da terapia com insulina, pode ocorrer se a dose de insulina for muito alta em relação à necessidade de insulina.

Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): Alergia local em pacientes ocorre eventualmente como vermelhidão, inchaço e prurido no local da administração da insulina. Essas reações geralmente desaparecem em alguns dias ou poucas semanas. Em alguns casos, essas reações podem estar relacionadas a fatores diferentes da insulina, como irritantes em agentes de limpeza da pele ou técnica inadequada de administração.

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): Reações alérgicas sistêmicas à insulina. Essas reações à insulina (incluindo a insulina glulisina) podem, por exemplo, estar associadas à erupção cutânea (incluindo prurido) no corpo todo, falta de ar, sibilos, redução da pressão arterial, pulso rápido ou sudorese. Casos severos de alergia generalizada, incluindo reação anafilática, podem ser potencialmente fatais.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): Reações do tecido cutâneo e subcutâneo. Como ocorre com qualquer terapia com insulina, pode ocorrer lipodistrofia no local da administração e atraso na absorção da insulina. Amiloidose cutânea localizada ocorreu no local da injeção com insulinas. Hiperglicemia foi relatada com injeções repetidas de insulina em áreas de amiloidose cutânea localizada; hipoglicemia foi relatada com uma mudança repentina para um local de injeção não afetado. O rodízio contínuo do local de injeção na região de administração pode ajudar a reduzir ou prevenir essas reações. (vide “5. Advertências e precauções”).

Foram relatados erros de medicação nos quais outras insulinas, particularmente insulinas de ação prolongada, foram administradas acidentalmente ao invés de insulina glulisina.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Sintomas

Hipoglicemia pode ocorrer em decorrência de um excesso de insulina em relação à ingestão de alimentos, gasto de energia ou ambos.

Caso tenha sido administrada uma dose muito alta de APIDRA SOLOSTAR, poderá ocorrer hipoglicemia. Em geral, para evitar hipoglicemia deve-se ingerir uma quantidade maior de alimentos e monitorar o nível de glicose no sangue.

Tratamento

Os episódios leves/moderados de hipoglicemia podem, em geral, ser tratados com carboidratos orais. Podem ser necessários ajustes na dose do medicamento, nos padrões de refeição ou na atividade física.

Os episódios severos com coma, convulsão ou comprometimento neurológico podem ser tratados com glucagon intramuscular/sub­cutâneo ou glicose intravenosa concentrada. Pode ser necessária uma ingestão contínua de carboidratos e observação porque a hipoglicemia pode retornar após a recuperação clínica aparente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS 1.8326.0343

CRF-SP n° 40.796

Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ 10.588.595/0010–92

Indústria Brasileira

® Marca Registrada

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstrasse 50, Industriepark Hochst 65926

Frankfurt am Main – Alemanha

Ou

Registrado, importado e embalado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ 10.588.595/0010–92

Indústria Brasileira

® Marca Registrada

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstrasse 50, Industriepark Hochst 65926

Frankfurt am Main – Alemanha

IB240920A

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 10/12/2020.

Apidra® SoloStar®

(insulina glulisina)

Manual de Utilização da Caneta SoloStar®

Caneta SoloStar® – Instruções para uso

SoloStar é uma caneta preenchida para aplicação de insulina. Seu médico decidiu que SoloStar é apropriada para você, com base na sua capacidade de manuseá-la. Converse com ele sobre a técnica de injeção apropriada antes de usar SoloStar.

Leia cuidadosamente estas Instruções antes de utilizar SoloStar. Se não sentir-se capaz de utilizar a caneta SoloStar ou seguir todas as instruções de forma adequada sozinho, você deve utilizar SoloStar somente com a ajuda de uma pessoa que possa seguir completamente as instruções. Segure a caneta de acordo com as figuras deste manual. Para garantir que você está lendo corretamente a dose, segure a caneta horizontalmente, com a agulha virada para a esquerda e o seletor de dosagem para a direita, conforme figura ao lado.

Cada SoloStar contém um total de 300 unidades de insulina. Você pode ajustar dosagens de 1 a 80 unidades de 1 em 1 unidade. Cada caneta contém múltiplas doses.

Guarde este folheto para consulta futura.

Se você tiver dúvidas quanto ao uso da caneta SoloStar ou sobre diabetes, consulte seu médico ou ligue para o Serviço de Atendimento ao Consumidor da Sanofi Medley.

Informações importantes para o uso de SoloStar:

– Sempre afixe uma agulha nova antes de cada uso. Somente utilize agulhas que sejam compatíveis para o uso com SoloStar.

– Não selecione uma dose e/ou pressione o botão de injeção sem que a agulha esteja afixada.

– Sempre faça o teste de segurança antes de cada injeção (vide 3a Etapa: Teste de Segurança).

– Esta caneta é apenas para seu uso. Não a compartilhe com mais ninguém.

– Caso o produto seja aplicado por outra pessoa que não você, devem ser tomados cuidados especiais para evitar

acidentes com a agulha e a transmissão de doenças infecciosas.

– Nunca use SoloStar se a mesma estiver danificada ou se você não tiver certeza de que ela esteja funcionando adequadamente.

– Tenha sempre uma SoloStar de reserva para o caso da sua se perder ou se danificar.

1a Etapa: Verificação da insulina

A. Verifique o rótulo da caneta SoloStar para certificar-se de que você está com a insulina correta. Apidra SoloStar é azul e tem um botão de aplicação azul escuro com um anel no topo.

B. Remova a tampa da caneta.

C. Verifique a aparência de sua insulina. Apidra é uma insulina límpida, incolor, sem partículas sólidas visíveis e com consistência aquosa. Não use a SoloStar se a insulina estiver turva, com cor ou com partículas.

2a Etapa: Afixando a agulha

Use sempre uma agulha estéril nova para cada aplicação. Isso ajuda a prevenir contaminação e possíveis entupimentos da agulha.

Antes de utilizar a agulha, leia cuidadosamente as “Instruções de uso” que acompanham as agulhas.

As agulhas mostradas nas figuras são ilustrativas.

Limpe o lacre de borracha com álcool.

A. Retire o lacre protetor da agulha nova.

B. Alinhe a agulha com a caneta ainda com sua tampa protetora e mantenha-a em linha reta até que se consiga fixá-la (rosqueie ou empurre dependendo do tipo de agulha).

Se a agulha não for mantida reta enquanto você a fixa, ela pode danificar o lacre de borracha e provocar vazamento ou quebrar a agulha.

3a Etapa: Teste de segurança

Sempre faça o teste de segurança antes de cada injeção. Isto assegura que você obtenha uma dose precisa, pois: – garante que a caneta e a agulha estão funcionando adequadamente;

– remove bolhas de ar.

A. Selecione a dose de 2 unidades girando o seletor de dosagem.

B. Retire a tampa externa da agulha e guarde-a para remover a agulha usada após a aplicação. Retire a tampa interna da agulha e descarte-a.

C. Segure a caneta com a agulha apontando para cima.

D. Bata levemente no reservatório de insulina, assim qualquer bolha subirá até a agulha.

E. Pressione o botão da injeção todo para dentro. Verifique se a insulina sai da ponta da agulha.

Pode ser necessário fazer o teste de segurança diversas vezes antes da insulina começar a aparecer.

4a Etapa: Seleção da dose

Você pode selecionar as dosagens de 1 em 1 unidade, sendo o mínimo 1 unidade e o máximo 80 unidades. Se você precisar de uma dosagem superior a 80, será necessário aplicar duas ou mais injeções.

A. Verifique que a janela indicadora de dosagem mostra “0” após o teste de segurança.

B. Selecione a sua dosagem (no exemplo a seguir, a dosagem selecionada foi 30 unidades). Se você ajustar uma dose maior que a necessária, você pode retornar à dosagem correta movimentando o seletor de dosagem.

5a Etapa: Injetando a dose

A. Use o método de aplicação conforme a orientação de seu médico

B. Introduza a agulha na pele

C. Injete a dose pressionando o botão de injeção até o final. O número na janela indicadora de dosagem retornará a “0” assim que a injeção for finalizada.

D. Mantenha o botão de injeção pressionado até o final. Lentamente conte até 10 antes de retirar a agulha da pele. Isto garantirá que toda a dosagem seja liberada.

O êmbolo da caneta se moverá a cada aplicação. O êmbolo chegará ao final do carpule quando todas as 300 unidades de insulina forem utilizadas.

6a Etapa: Remoção e descarte da agulha

Sempre remova a agulha após cada aplicação e guarde a SoloStar sem nenhuma agulha afixada. Isto ajuda a prevenir:

A. Recoloque a tampa externa na agulha e use-a para desrosquear a agulha da caneta. Para reduzir o risco de se machucar acidentalmente com a agulha, nunca recoloque a tampa interna da agulha.

B. Descarte a agulha de forma segura, conforme orientado por seu médico.

C. Sempre coloque a tampa de volta na caneta e então guarde-a até a próxima aplicação.

Instruções para Conservação

Verifique a bula da insulina para informações sobre os cuidados de conservação da SoloStar.

Se a sua SoloStar estiver sob refrigeração, retire-a da refrigeração de 1 a 2 horas antes da injeção para que ela atinja a temperatura ambiente. A injeção de insulina fria é mais dolorosa.

Mantenha sua SoloStar fora do alcance das crianças.

Conservar em local frio (temperatura entre 2° e 8°C) até o primeiro uso. Não congelar. Evitar contato direto do produto com o compartimento do congelador ou pacotes congelados.

Após a retirada da SoloStar do ambiente frio para uso ou para reserva, você poderá utilizá-la por 28 dias. Durante esse período, a caneta pode ser armazenada seguramente à temperatura ambiente (temperatura até 30°C) e não deve ser armazenada em geladeira. Não utilize a caneta após esse período.

Não utilize SoloStar após a data de vencimento gravada no rótulo da caneta ou no cartucho.

Proteja SoloStar da luz e do calor.

Descarte sua SoloStar como orientado pelas autoridades sanitárias em local apropriado.

Manutenção

Proteja sua caneta do pó e sujeira.

Você pode limpar a parte externa da sua SoloStar esfregando-a com um pano úmido.

Não molhe, lave ou lubrifique a caneta, pois pode danificá-la.

Sua caneta SoloStar foi desenvolvida para funcionar precisa e seguramente. Ela deve ser manuseada com cuidado. Evite situações em que a SoloStar possa ser danificada. Se estiver preocupado com a possibilidade da caneta estar danificada, descarte-a e use uma nova.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

MS 1.8326.0343