ANDROCUR BAYER S.A. - bula do profissional da saúde

Bayer S.A.

comprimidos

50 mg e 100 mg de acetato de ciproterona

Androcur®

acetato de ciproterona

Androcur® é apresentado na forma de comprimidos, com 50 mg e 100 mg de acetato de ciproterona, em embalagens contendo 20 comprimidos para Androcur® 100 mg; e 20 comprimidos para Androcur® 50 mg.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Androcur® contém 50 ou 100 mg de acetato de ciproterona.

Excipientes:

Androcur® 50 mg: lactose, amido, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício. Androcur® 100 mg: lactose, amido, povidona, estearato de magnésio.

No homem: redução do impulso em desvios sexuais, tratamento antiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável.

Na mulher: manifestações graves de androgenização, por exemplo, hirsutismo grave patológico, queda pronunciada de cabelo androgênio-dependente resultando até em calvície (alopecia androgênica grave), frequentemente ocorrendo concomitante a formas graves de acne e/ou seborreia.

2. resultados de eficácia

Em pacientes do sexo masculino , foi conduzido um total de 24 estudos com Androcur® (acetato de ciproterona) em pacientes que necessitam de tratamento paliativo para carcinoma de próstata avançado. Mundialmente, mais de 1000 pacientes participaram desses estudos, os quais incluíram muitos estudos multicêntricos grandes em adição ao importante estudo multicêntrico comparativo conduzido pelo Grupo de Câncer e Oncologia Europeu.

Mais de 90% dos pacientes tratados com Androcur® (acetato de ciproterona) tinham carcinoma avançado de próstata estágio C, ou carcinoma de próstata D1 ou D2 com metástase.

A maioria dos pacientes (75%) não recebeu terapia prévia ao tratamento com Androcur® (acetato de ciproterona). Um grande grupo de pacientes recebeu vários tipos de terapia estrogênica, mas provou ser refratário ou não tolerante a droga. Poucos pacientes foram submetidos à orquiectomia ou receberam tratamento com radioterapia.

A administração via oral de Androcur® (acetato de ciproterona) foi utilizada em 910 pacientes (84%), enquanto 172 pacientes receberam solução oleosa contendo 100 mg de acetato de ciproterona/mL. A dose padrão de solução oleosa foi uma injeção intramuscular de 300 mg semanalmente. A dose oral diária variou consideravelmente de um estudo para o outro e de paciente para paciente. Entretanto, a maioria dos pacientes foi tratada com doses que variavam de 200 a 300 mg/dia. Em pacientes orquiectomizados, a dose diária em geral foi reduzida em torno de 50% para a faixa de 100 a 200 mg/dia, via oral ou a frequência de administração de solução oleosa injetável foi reduzida a uma injeção a cada duas semanas.

Apenas 32 pacientes (3%) receberam terapia concomitante com Androcur® (acetato de ciproterona). Nenhum outro paciente recebeu terapia concomitante, mas 521 pacientes (48%) foram submetidos à orquiectomia.

Os efeitos de Androcur® (acetato de ciproterona) na testosterona sérica foram monitorados em sete estudos. A testosterona sérica foi rapidamente reduzida após dose oral diária de 200 a 300 mg, com nível estéril atingido em 1 a 4 semanas. A redução é usualmente em torno de 70 a 90%; a melhor porcentagem de redução ocorreu quando Androcur® (acetato de ciproterona) foi combinado com estrogênio.

Os resultados da avaliação de FAP consistentemente mostraram uma normalização dos valores em curto espaço de tempo nos pacientes responsivos. Similarmente, quando há sinais de metástase progressiva, os valores de FAP novamente se desviam dos níveis normais.

O efeito de Androcur® (acetato de ciproterona) em tumor primário foi avaliado em um total de 678 pacientes. Destes, 489 não foram previamente tratados; o tumor primário foi reduzido em 318 desses pacientes (65%) e foi estabilizado em outros 69 (14%). Assim, a taxa de resposta positiva completa neste grupo foi 79%.

Um significativo, embora menor, percentual (59%) dos pacientes estrógeno refratários também exibiu resultados positivos.

A metástase foi reduzida em 31% dos 216 pacientes avaliados que não foram previamente tratados, mas em apenas 13% dos pacientes estrógeno refratários avaliados. A progressão da metástase aparentou ser tempo-dependente. Apesar da redução a níveis séricos de testosterona, a metástase irá progredir por períodos de muitos meses a anos, mesmo em pacientes que foram inicialmente estabilizados. A principal causa de morte durante a terapia com Androcur® (acetato de ciproterona) foi a progressão da metástase e não o tumor primário.

Efeito na dor

O alívio da dor foi notado em aproximadamente 50 a 80% dos pacientes que receberam tratamento com Androcur® (acetato de ciproterona). O efeito de Androcur® (acetato de ciproterona) na dor geralmente é comparável com seu efeito na metástase. Desde que a metástase fosse reduzida ou mantida estável, a necessidade de analgésicos também foi reduzida. Novas necessidades de analgésico foram frequentemente indicativo de progressão da metástase.

Uma melhora geral na avaliação subjetiva de qualidade de vida foi alcançada em 70% dos 367 pacientes avaliados.

As avaliações objetivas de remissão foram baseadas no critério ECOG. Os melhores resultados foram obtidos quando Androcur® (acetato de ciproterona) foi usado em combinação com a orquiectomia. Um estudo revelou que mais de 1/3 dos pacientes tratados com Androcur® (acetato de ciproterona) alcançou remissão completa ou parcial por 3 a 5 anos. Os estudos canadenses encontraram que a remissão completa ou parcial ainda foi evidente em 75% dos pacientes após um ano de tratamento.

A taxa de sobrevida com tratamento de cinco anos ficou entre 41 a 64%. A taxa para três anos de tratamento de pacientes em estágio D foi 27% e a taxa para tratamento de 1 a 2 anos variou de menor que 15% a maior que 80%. Estas taxas de sobrevida geralmente representaram uma melhora dos resultados além daqueles previamente obtidos com a terapia estrogênica.

Em pacientes do sexo feminino , condições androgênio-dependentes como queda de cabelo patológica no hirsutismo, alopecia androgênica e aumento da função da glândula sebácea na acne e seborreia, são influenciadas favoravelmente por deslocamento competitivo do androgênio nos órgãos-alvo. A redução da concentração de andrógeno que resultou da propriedade antigonadotrópica do acetato de ciproterona tem um efeito terapêutico adicional. Essas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapia.

3. características farmacológicas

A ingestão de 50 e 100 mg de acetato de ciproterona resulta, respectivamente, em níveis séricos máximos de cerca de 140 ng/mL em aproximadamente 3 horas (50 mg) e 239,2 ± 114,2 ng/mL em 2,8 ± 1,1 horas (100 mg). Posteriormente, os níveis séricos diminuem durante um período de 24 a 120 horas, com meia-vida final de 43,9 ± 12,8 horas (50 mg) e 42,8 ± 9,7 horas (100 mg). A depuração sérica total do acetato de ciproterona foi determinada como sendo de aproximadamente 3,5 ± 1,5 mL/min/kg (50 mg) e 3,8 ± 2,2 mL/min/kg (100 mg).

O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina plasmática. Cerca de 3,5 a 4% dos níveis totais do fármaco apresentam-se na forma livre. Uma vez que a ligação a proteínas é inespecífica, as alterações nos níveis de SHBG (globulinas ligadora de hormônios sexuais) não afetam a farmacocinética do acetato de ciproterona.

Considerando a prolongada meia-vida da fase de disposição final do plasma (soro) e a ingestão diária do produto, pode-se esperar um acúmulo sérico de acetato de ciproterona por um fator de aproximadamente 3, durante a administração diária repetida.

Investigações sobre embriotoxicidade não indicaram efeito teratogênico após tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos sexuais externos.

A administração de altas doses de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação hormônio-sensível dos órgãos genitais levou a sinais de feminização em fetos masculinos. A observação de recém-nascidos do sexo masculino que foram expostos ao acetato de ciproterona no útero não apresentou qualquer sinal de feminização. Entretanto, o uso de Androcur® (acetato de ciproterona) é contraindicado durante a gravidez.

A inibição temporária da fertilidade em ratos ocasionada pela terapia oral diária com Androcur® (acetato de ciproterona) não indicou que o tratamento causa dano aos espermatozoides que poderia provocar malformação ou alteração da fertilidade da prole.

• Genotoxicidade e carcinogenicidade

  Testes de genotoxicidade, reconhecidos como de primeira linha, apresentaram resultados negativos quando conduzidos com acetato de ciproterona. Entretanto, testes adicionais mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos de DNA (e aumentar a atividade de reparação do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos isolados. O nível de aducto de DNA em células hepáticas de cães foi extremamente baixo.

  Esta formação de aducto de DNA ocorreu sob exposições sistêmicas e pode ser esperada nos tratamentos com a dose recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in vivo do tratamento com acetato de ciproterona foram: aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, onde enzimas celulares foram alteradas em ratas e um aumento na frequência de mutação em ratos transgênicos carregando um gene de bactéria como alvo para mutações.

  A experiência clínica e estudos epidemiológicos bem conduzidos até o momento não embasam um aumento na incidência de tumores hepáticos em homem. Investigações de tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores também não revelaram qualquer indicação de um potencial tumorigênico específico.

  Entretanto, deve-se levar em consideração que esteroides sexuais podem promover o crescimento de determinados tumores e tecidos hormônio-dependentes.

  No geral, os dados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de Androcur® (acetato de ciproterona) em humanos se usado de acordo com as orientações das indicações e nas doses recomendadas.

  Investigações experimentais produziram efeitos semelhantes aos corticoides nas glândulas adrenais em ratos e cães após doses mais elevadas, o que pode indicar efeitos similares em humanos na maior dose utilizada (300 mg/dia).

4. contraindicações

>

- Redução do impulso em desvios sexuais:

- Tratamento antiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável:

metástases de carcinoma de próstata);

5. advertências e precauções

Antes de iniciar o tratamento, pacientes do sexo feminino devem ser submetidas a exames clínicos gerais e ginecológicos completos (incluindo mamas e citologia cervical) e a ocorrência de gravidez deve ser excluída.

> Fígado

Foram observados casos de hepatotoxicidade direta, incluindo icterícia, hepatite e falência hepática em pacientes tratados com Androcur® (acetato de ciproterona). Em doses de 100 mg ou mais também têm sido reportados casos fatais. A maioria dos casos fatais relatados ocorreu em portadores de carcinoma de próstata avançado. A toxicidade é dependente da dose e desenvolve-se, geralmente, vários meses após o início da terapia. Devem-se realizar testes de função hepática antes do início do tratamento, em intervalos regulares durante o tratamento e na ocorrência de qualquer sintoma ou sinal sugestivo de hepatotoxicidade. Se for confirmada a hepatotoxicidade, o tratamento com Androcur® (acetato de ciproterona) deve ser suspenso, em pacientes do sexo feminino. Já em pacientes do sexo masculino, o tratamento deve ser suspenso, a menos que esta hepatotoxicidade possa ser explicada por outra causa como, por exemplo, doença metastática. Neste caso, o tratamento com Androcur® (acetato de ciproterona) somente deve ser continuado se o benefício verificado for superior ao risco.

Após o uso de Androcur® (acetato de ciproterona), foram observados em mulheres casos de tumores hepáticos benignos e malignos, que podem provocar hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente, e casos muito raros foram observados em homens. Se ocorrerem transtornos epigástricos graves, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal deve-se incluir tumor hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais.

> Meningioma

> Diabetes mellitus

> Dispneia

Pode ocorrer sensação de dispneia no tratamento com altas doses de Androcur® (acetato de ciproterona). Nestes casos, o diagnóstico diferencial deve incluir o conhecido efeito da progesterona e progestógenos sintéticos de estimulação da respiração, o qual é acompanhado por hipocapnia e alcalose respiratória compensada e que, geralmente, não necessita de tratamento.

> Função adrenocortical

Uma vez que os dados pré-clínicos sugerem possível supressão devido ao efeito tipo corticoide de Androcur® (acetato de ciproterona) (veja o item “Dados pré-clínicos de segurança”), durante o tratamento a função adrenocortical deve ser verificada regularmente.

> Eventos tromboembólicos

Foi relatada a ocorrência de eventos tromboembólicos em pacientes que utilizam Androcur® (acetato de ciproterona), embora sua relação causal não tenha sido estabelecida. Pacientes que apresentaram anteriormente evento trombótico / tromboembólico arterial ou venoso (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdico) ou com antecedentes de acidente vascular cerebral ou malignidades avançadas apresentam risco aumentado de ocorrência de novos eventos tromboembólicos.

Em pacientes com carcinoma de próstata inoperável, que apresentem anemia falciforme ou diabetes mellitus grave com alterações vasculares, ou antecedentes de processos tromboembólicos, deve-se avaliar cuidadosamente a relação risco/benefício de forma individual antes de prescrever Androcur® (acetato de ciproterona).

> Anemia

Em pacientes do sexo masculino, a anemia tem sido relatada durante o tratamento com Androcur® (acetato de ciproterona). Assim, a contagem da série vermelha do sangue deve ser verificada regularmente durante o tratamento.

> Terapia cíclica combinada para pacientes do sexo feminino

Se, durante o tratamento combinado, ocorrer gotejamentos (spotting) durante as três semanas em que os comprimidos estão sendo tomados, não se deve interromper o tratamento. Todavia, se ocorrerem sangramentos persistentes ou recorrentes em intervalos irregulares, deve-se realizar exame ginecológico para excluir possível doença orgânica.

No caso de necessidade de uso adicional da terapia cíclica combinada, deve-se também observar todas as informações relevantes ao produto escolhido.

Em relação a um uso adicional necessário de Diane® 35, deve-se também observar as informações relevantes para este medicamento.

> Outras condições

Em pacientes do sexo masculino, na indicação “redução do impulso em desvios sexuais”, o efeito redutor de impulso produzido por Androcur® (acetato de ciproterona) pode ser diminuído sob a influência do álcool.

“Este medicamento requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática (bilirrubinas e transaminases) por causar hepatotoxicidade (tóxico para o fígado) aos 8, 15, 30 e 90 dias de tratamento. Este medicamento não é aprovado para uso como anticoncepcional.”

> Fertilidade, Gravidez e Lactação

Androcur® (acetato de ciproterona) é contraindicado durante a gravidez e lactação. Em um estudo realizado com seis mulheres que receberam uma dose única oral de 50 mg de acetato de ciproterona, 0,2% da dose foi excretada no leite materno.

Categoria X – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento”.

> Habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas

Pacientes que exercem atividades que requerem grande concentração (por exemplo, motoristas, operadores de máquinas) devem ser alertados que Androcur® (acetato de ciproterona) pode produzir cansaço, diminuição da vitalidade e da capacidade de concentração.

6. interações medicamentosas

Embora estudos clínicos sobre interação não tenham sido realizados, uma vez que o acetato de ciproterona é metabilizado pelo CYP3A4, espera-se que o cetoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir e outros potentes inibidores de CYP3A4 inibam o metabolismo do acetato de ciproterona. Por outro lado, indutores de CYP3A4 como, por exemplo, rifampicina, fenitoína e produtos que contenham erva de São João podem reduzir os níveis de acetato de ciproterona.

Com base em estudos de inibição in vitro, é possível que ocorra inibição das enzimas do citocromo P450 e CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 com elevadas doses terapêuticas de acetato de ciproterona de 100 mg, 3 vezes ao dia.

O risco de ocorrência de miopatia ou rabdomiólise associada ao uso de estatinas pode ser elevado quando inibidores de HMGCoA (estatinas), que são primariamente metabolizadas por CYP3A4, são administrados concomitantemente com altas doses terapêuticas de acetato de ciproterona, uma vez que as duas substâncias utilizam o mesmo processo metabólico.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

8. posologia e modo de usar

O tratamento geralmente é iniciado com 50 mg, 2 vezes ao dia. Se necessário, pode-se aumentar a dose para 100 mg, 2 vezes ao dia ou mesmo 3 vezes ao dia por curto período de tempo. A duração do tratamento com acetato de ciproterona deve ser definida individualmente. Uma vez obtida melhora clínica satisfatória, deve-se tentar manter o efeito terapêutico com a menor dose possível. Com bastante frequência, é suficiente a dose de 25 mg (^ comprimido de 50 mg), 2 vezes ao dia. Ao estabelecer a dose de manutenção ou quando for necessário interromper o tratamento, não se deve reduzir a dose abruptamente, mas de maneira gradual, reduzindo a dose diária de 50 mg de cada vez, ou melhor, de 25 mg, com intervalos de várias semanas entre cada redução.

Para estabilizar o efeito terapêutico, é necessário utilizar Androcur® (acetato de ciproterona) por um período de tempo prolongado, se possível com uso simultâneo de medidas psicoterapêuticas.

100 mg, 2 a 3 vezes ao dia (total: 200 a 300 mg).

O tratamento não deve ser interrompido nem se deve reduzir a dose após melhora ou remissão terem ocorrido.

Inicialmente, 100 mg, 2 vezes ao dia (total: 200 mg) isoladamente por 5 a 7 dias, seguidos por 100 mg, 2 vezes ao dia (total: 200 mg), durante 3 a 4 semanas juntamente com o agonista de GnRH na dose recomendada em sua bula.

Se não ocorrer sangramento durante o intervalo de pausa, o tratamento deve ser interrompido e deve-se excluir a possibilidade de gravidez antes de reiniciar o tratamento.

9. reações adversas

**A relação causal com Androcur® (acetato de ciproterona) não foi estabelecida.

Em pacientes do sexo masculino que estão em tratamento com Androcur® (acetato de ciproterona), a potência e o impulso sexual são reduzidos, assim como a função das gônadas é inibida. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapia. No decorrer de várias semanas de utilização, Androcur® (acetato de ciproterona) inibe a espermatogênese em consequência de sua ação antiandrogênica e antigonadotrópica. A espermatogênese retorna gradualmente em poucos meses, após a descontinuação da terapia.

Em pacientes do sexo masculino, Androcur® (acetato de ciproterona) pode provocar ginecomastia (algumas vezes combinada à sensibilidade dolorosa do mamilo ao toque), que normalmente regride após interrupção do uso do produto.

Do mesmo modo como em outros tratamentos antiandrogênicos, pode ocorrer osteoporose em pacientes do sexo masculino como consequência da privação androgênica com Androcur® (acetato de ciproterona) por períodos prolongados.

Em pacientes do sexo feminino, a ovulação é inibida durante o tratamento combinado ocasionando um estado de infertilidade temporária. Em caso de uso concomitante

Foi utilizado o termo MedDRA (versão 8.0) mais apropriado para descrever uma determinada reação adversa. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

“Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”