Bula do profissional da saúde - ALEVO SUPERA FARMA LABORATÓRIOS S.A
(levofloxacino hemi-hidratado)
Supera Farma Laboratórios S.A Comprimidos revestidos 750 mg
ALEVOlevofloxacino hemi-hidratado
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
Comprimido revestido USO ADULTO USO ORAL APRESENTAÇÕESEmbalagem com 5 ou 7 comprimidos revestidos.
COMPOSIÇÃOCada comprimido revestido contém:
levofloxacino hemi-hidratado......................................................................................................768,67 mg*
Excipientes q.s.p.................................................................................................................... 1 comprimido
*Cada 768,67 mg de levofloxacino na forma hemi-hidratada correspondem a 750 mg de levofloxacino base. Excipientes: lactose, povidona, amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódica, dióxido de silício, talco, estearilfumarato de sódio, copolímero de álcool polivinílico e macrogol, copovidona, dióxido de titânio, caulim, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1. INDICAÇÕES
Alevo é indicado para o tratamento de pacientes com função renal normal acometidos pelas afecções abaixo, quando causadas por cepas susceptíveis dos seguintes patógenos:
1) Sinusite aguda bacteriana (SAB): Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza , e Moraxella catarrhalis.
2) Pneumonia adquirida na comunidade (PAC): Streptococcus pneumoniae (excluindo as cepas multidrogas resistentes), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Mycoplasma pneumonia , e Chlamydophila pneumoniae.
3) Infecções do trato urinário (ITU) complicadas: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.
4) Pielonefrite aguda (PA): Escherichia coli.
2. resultados de eficácia
Dados de segurança pré-clínica Toxicidade agudaOs valores da dose letal média (DL 50) obtidos em camundongos e ratos após administração oral de levofloxacino hrmi-hidratado foram de 1500–2000 mg/kg. A administração de 500 mg/kg, por via oral em macacos induziram poucos efeitos além de vômito.
Toxicidade em doses repetidasForam conduzidos estudos com gavagem em ratos e macacos com duração de um e seis meses. As doses foram de 50, 200, 800 mg/kg/dia e 20, 80, 320 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em ratos e 10, 30, 100 mg/kg/dia e 10, 25, 62,5 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em macacos.
Os sinais de reações ao tratamento foram discretos em ratos, com efeitos leves principalmente na dose de 200 mg/kg/dia ou mais, com discreta redução no consumo de alimentos e alteração leve dos parâmetros hematológicos e bioquímicos. Foi concluído nesse estudo que o NOEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) foi de 200 e 20 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.
A toxicidade após dose oral em macacos foi mínima com redução no peso corpóreo de 100 mg/kg/dia concomitante com salivação, diarreia e diminuição do pH urinário em alguns animais nesta dose. Não foi observada toxicidade no estudo de 6 meses. Os NOELS foram definidos como sendo 30 e 62,5 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.
No estudo de seis meses, o NOEL foi definido como sendo 20 e 62,5 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente.
CarcinogenicidadeNão foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico em estudo de 2 anos, em ratos com administração dietética (0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia).
GenotoxicidadeNa ausência de ativação metabólica, o levofloxacino hemi-hidratado não induziu mutações gênicas em células bacterianas ou de mamíferos, porém induziu aberrações cromossômicas em células de pulmão de hamster chinês in vitro em concentrações iguais ou superiores a 100 ^g/mL. Testes in vivo (micronúcleos, alteração de cromátides irmãs, síntese de DNA não programada e testes letais dominantes) não mostraram qualquer potencial genotóxico.
TeratogenicidadeO levofloxacino hemi-hidratado não foi teratogênico em ratos, em doses orais tão altas quanto 810 mg/kg/dia. Nenhuma teratogenicidade foi observada em coelhos em dose oral de 50 mg /kg/dia.
Toxicidade reprodutivaO levofloxacino hemi-hidratado não causou dano na fertilidade ou no desenvolvimento reprodutivo em ratos com doses orais tão altas quanto 360 mg/kg/dia. O levofloxacino hemi-hidratado não apresentou efeito na fertilidade, e seu único efeito no feto foi a maturação retardada como resultado de toxicidade materna.
FototoxicidadeEstudos em ratos após administração oral mostraram que o levofloxacino hemi-hidratado apresenta atividade fototóxica apenas em doses muito elevadas. O levofloxacino hemi-hidratado não demonstrou qualquer potencial genotóxico nos ensaios de fotomutagenicidade e reduziu o potencial de desenvolvimento de tumor nos ensaios de fotocarcinogenicidade.
Toxicidade nas articulaçõesEm comum com outras fluorquinolonas, o levofloxacino hemi-hidratado mostrou efeito na cartilagem (vesículas e cavidades) em ratos e cães. Estes efeitos foram mais característicos em animais jovens.
Estudos ClínicosA eficácia de levofloxacino hemi-hidratado oral/venoso 750 mg 1×/dia por 5 dias em adultos com PAC, SAB, ITU complicada e PA foi avaliada em alguns estudos publicados, originados a partir de protocolos de não inferioridade randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, comparativos conduzidos nos EUA. Os desfechos primários destes estudos foram a taxa de sucesso clínico (proporção de pacientes que apresentaram melhora ou cura) 7–14 dias após o fim do tratamento (7) ou entre os dias 17–24 do estudo (8), ou a taxa de erradicação microbiológica entre os dias 1522 do estudo (9–10). Os detalhes das populações analisadas nos diferentes estudos estão mostrados nas tabelas 1 e 2. As definições de resposta clínica e microbiológica variaram entre os estudos. Cura clínica foi definida como a resolução de sintomas e sinais clínicos, sem a necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. Melhora clínica foi caracterizada uma redução significativa de sinais e sintomas, mas sem resolução completa, ainda que não houvesse necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. Falha clínica ocorreu na ausência de resposta a terapia (ou resposta incompleta), e a necessidade de tratamento antimicrobiano adicional. As respostas microbiológicas foram determinadas em culturas de espécimes respiratórios ou sanguíneos e incluíram a erradicação (todos os patógenos identificados em amostras na entrada do estudo foram erradicados), persistência (pelo menos um patógeno identificado na entrada do estudo persistiu) ou desconhecida (incluindo os que perderam seguimento) (7,8–10). Em pacientes portadores de ITU complicada ou PA, a erradicação foi baseada na redução de patógenos para < 104 unidades/mL formadoras de colônias (9, 10). A classificação de erradicação presumida (7, 8–10) ou persistente presumida (7–9) foi utilizada quando os pacientes consideraram sucesso clínico ou falha clínica, mas a cultura não estava disponível para teste. As análises estatísticas destes estudos foram conduzidas com as variáveis clínicas ou microbiológicas (7, 9–12) ou com a intenção de tratar as diferentes populações (9, 10, 13, 14).
TABELA 1: Eficácia de levofloxacino hemi-hidratado (LEV) venoso/oral 750 mg uma vez diaa (1×) por 5 dias versus LEV 500 mg (1×) por 10 dias em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) ou sinusite aguda bacteriana (SAB). Dados de estudos prospectivos de não inferioridade, randomizados, duplo-cegos e multicêntricos (7, 8) e de subanálises retrospectivas de PAC (11–13). Adaptado da referência 1.
| Estudos | Tratamento dose(1×)/mg (duração/dias) | Resposta Clinica % (n) b,c | Intervalo Confiança 95% | Resposta Microbiológica % (n) bcd | Intervalo Confiança 95% |
| Prospectivos | |||||
| Pacientes PACe | LEV 750 (5) | 92,4 (198) | –7,0/4,4f | 93,2 (103) | –8,6/7,0 |
| LEV 500 (10) | 91,1 (192) | 92,4 (92) | |||
| Pacientes SABg | LEV 750 (5) | 91,4 (152) | –10,0/4,2f | 91,5 (153) | NR |
| LEV 500 (10) | 88,6 (149) | 89,4 (151) | |||
| Retrospectivos | |||||
| Pacientes PAC (bact. atípicas)e | LEV 750 (5) | 95,5 (66) | –6,8/8,8 | NR | NR |
| LEV 500 (10) | 96,5 (57) | ||||
| Pacientes PAC gravee | LEV 750 (5) | 90,8 (76) | –15,9/5,4 | 88,9 (36) | –18,3/15,6 |
| LEV 500 (10) | 85,5 (83) | 87,5 (32) | |||
| Pacientes PAC > 65 anosh | LEV 750 (5) | 89 (73) | –7,1/12,7 | 90,3 (31) | NR |
| LEV 500 (10) | 91,9(86) | 87,5 (16) |
(a) Pacientes em uso de 750 mg/dia 5 dias e placebo por mais 5 dias;
(b) Resposta clínica (sucesso) definida como cura e/ou melhora sintomas; resposta microbiológica definida como erradicação ou erradicação presumida de todos os patógenos identificados no início do estudo;
© Desfecho primário foi a resposta clínica (taxa) após 7–14 dias tratamento ou entre os dias 17 e 24 do estudo;
(d) Pacientes avaliados com resposta clínica e com patógenos identificados no início do estudo, excluindo-se a culturas bacteriológicas inapropriadas;
(e) População para analise clínica primária: intenção de tratar pacientes excluindo-se os diagnósticos não confirmados, desvio ou violação de protocolo, perda de dados ou de seguimento, ou ainda uso de terapia efetiva concomitante;
(f) A não inferioridade da levofloxacino hemi-hidratado 750 mg 1×/dia por 5 dias foi estabelecida como o limite superior do intervalo de confiança 95% para a diferença da taxa de resposta entre os grupos <15%;
(g) População para análise microbiológica primária: pacientes que seguiram o protocolo e tiveram diagnóstico microbiológico confirmado;
(h) População para análise primária: intenção de tratar pacientes que receberam uma ou mais doses da medicação de estudo.
NR=Não relatado
TABELA 2: Eficácia de levofloxacino hemi-hidratado venoso/oral (LEV) 750 mg uma vez dia (1×) por 5 dias versus ciprofloxacino (CIP) 400 mg venoso/500 mg oral duas vezes/dia (2×) por 10 dias em pacientes (pctes) com infecção do trato urinária complicada (ITUc) ou pielonefrite aguda (PA). Dados de estudo prospectivo de não inferioridade, randomizado, duplo-cego e multicêntrico (9) e de análise separada de pacientes com PA(10).
Adaptado da referência 1.
| Estudo (população análise primária) | Tratamento dose/mg (duração/dias) | Resposta Clínica % (n) a | Intervalo Confiança 95% | Resposta Microbiológica % (n) b | Intervalo Confiança 95% |
| Estudo principal | |||||
| Pctes ITUc ou PA população ITT modificadoc | LEV 750 1× (5) | 81,1 (317) | –7,2/5,3 | 79,8 (317) | –6,3/6,3d |
| CIP 400/500 2× (10) | 80,1 (302) | 79,8 (302) | |||
| Pcts avaliação microbiológica | LEV 750 1× (5) | 86,4 (265) | –3,9/7,8 | 86,0 (265) | –2,5/8,9d |
| CIP 400/500 2× (10) | 88,6 (241) | 89,2 (241) | |||
| Análise separada | |||||
| Pctes PA população ITT modificadoc | LEV 750 1× (5) | 86,2 (94) | –16,0/4,9 | 83,0 (94) | –14,4/7,6d |
| CIP 400/500 2× (10) | 80,6 (98) | 79,6 (98) | |||
| Pcts avaliação microbiológica | LEV 750 1× (5) | 92,5 (80) | –12,0/6,0 | 92,5 (80) | –7,1/8,9d |
| CIP 400/500 2× (10) | 89,5 (76) | 93,4 (76) |
(a) Resposta clínica (sucesso) definida como cura e/ou melhora sintomas; resposta microbiológica definida como erradicação ou erradicação presumida de todos os patógenos identificados no início do estudo;
(b) Desfecho primário foi a erradicação microbiológica (taxa) entre os dias 15 e 22 do estudo (visita após tratamento).
© População ITT modificado (desfecho co-primário): intenção de tratar pacientes com diagnostico microbiológico, urocultura positiva com > 105 UFC/mL e um ou mais patógenos urinários no início do estudo;
(d) A não inferioridade de levofloxacino hemi-hidratado 750 mg 1×dia por 5 dias foi estabelecida como o limite
superior do intervalo de confiança 95% para a diferença da taxa de resposta entre os grupos <15%
(e) Pacientes com avaliação microbiológica (desfecho co-primário): intenção de tratar modificado de pacientes que não perderam o seguimento, tinham dados de avaliação após o tratamento e seguiram o protocolo de estudo.
As conclusões destes estudos são :
1. O levofloxacino hemi-hidratado 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi tão efetiva quanto 500 mg uma vez ao dia por 10 dias no tratamento da PAC na totalidade da população estudada, assim como em pacientes com PAC causada por organismos atípicos, em pacientes com PAC grave e nos acima de 65 anos (Tabela 1);
2. No tratamento da SAB em adultos, levofloxacino hemi-hidratado 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi igualmente tão efetiva quanto 500 mg uma vez ao dia por 10 dias (Tabela 2);
3. O levofloxacino hemi-hidratado 750 mg uma vez ao dia por 5 dias foi tão efetiva quanto o ciprofloxacino 400 ou 500 mg duas vezes ao dia por 10 dias no tratamento de adultos com ITU complicada ou PA (Tabela 2).
A utilização de tratamento antimicrobiano para exacerbações de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) está indicada em várias diretrizes nacionais e internacionais (15), em particular nos pacientes que se apresentam clinicamente como portadores de bronquite crônica. Estudo randomizado, cego, de grupos paralelos realizado em portadores de exacerbação de bronquite crônica, comparou dois esquemas distintos em portadores de bronquite crônica não complicada (VEF1 > 50% previsto e < 4 exacerbações/ano) e bronquite crônica complicada (VEF1< 50% previsto ou entre 50 e 65% + presença co-morbidades > 4 exacerbações/ano). O primeiro grupo de pacientes
recebeu levofloxacino hemi-hidratado 750 mg via oral, uma vez ao dia por 3 dias ou azitromicina 500mg/dia no primeiro dia seguido de 250mg/dia entre o dia 2 e 5 do tratamento. No segundo grupo de pacientes (exacerbação por bronquite crônica complicada) os pacientes receberam levofloxacino hemi-hidratado 750 mg via oral, uma vez ao dia, por 5 dias ou amoxacilina 875 mg+clavulanato 125 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias. Sucesso na avaliação de parâmetros clínicos (melhora de sintomas e retorno a condição basal) foi similar na comparação levofloxacino hemi-hidratado/azitromicina (93,0 versus 90,1%, respectivamente) e levofloxacino hemi-hidratado/amoxa-clavulanato (79, 2 versus 81,7%, respectivamente). Para pacientes que realizaram avaliação microbiológica, a resposta clínica com levofloxacino hemi-hidratado por 3 dias foi superior que azitromicina por 5 dias (96,3 versus 87,4%, respectivamente), e similar na comparação entre levofloxacino hemi-hidratado por 5 dias em relação a amoxacilina-clavulanato por 10 dias nos portadores de bronquite crônica complicada (81,4 versus 80,9%, respectivamente). A erradicação microbiológica foi superior com levofloxacino hemi-hidratado por 3 dias comparada a azitromicina por 5 dias (93,8 versus 82,8%, respectivamente), e similar na comparação levofloxacino hemi-hidratado 5 dias com amoxacilina-clavulanato 10 dias (81,4 versus 79,8%, respectivamente). (16)
Em análise post-hoc deste mesmo estudo (17), 341 patógenos foram isolados, 41,9% deles flora tradicional de exacerbações de bronquite crônica, 53,1% outros microorganismos Gram-negativos e 5% Gram-positivos. A suscetibilidade geral dos patógenos à levofloxacino hemi-hidratado foi de 97,1% e 90,6% à amoxacilina/clavulanato (p<0,001). Os eventos adversos foram semelhantes entre os grupos. Os autores concluem pela similaridade dos tratamentos para as diferentes gravidades de exacerbação de bronquite crônica.
Estudo clínico publicado em 2002 verificou a eficácia do levofloxacino hemi-hidratado na dose de 750 mg para o tratamento de infecções de pele e subcutâneo complicadas. 339 pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber levofloxacino hemi-hidratado 750 mg 1X/dia endovenoso, oral ou endovenoso/oral, ou tircacilina-clavulanato 3,1g endovenoso a cada 4 a 6 horas, que pode ser seguido por amoxicilina-clavulanato 875mg a cada 12 horas. Na população clinicamente avaliável, os dois regimes mostraram equivalência terapêutica (taxas de sucesso de 84,1% e 80,3%, respectivamente). Na população microbiologicamente avaliável, a taxa de erradicação foi de 83,7% nos tratados com levofloxacino hemi-hidratado, e de 71,4% nos tratados com tircacilina-clavulanato (intervalo de confiança de 95%: –24,3 a –0,2). Ambos os tratamentos foram bem tolerados. Este estudo demonstra que levofloxacino hemi-hidratado (750mg 1X/dia) é seguro e pelo menos tão efetivo que tircacilina-clavulanato para o tratamento de infecção de pele e subcutâneo complicada. (19)
3. características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de açãoO Alevo é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro, para administração oral ou infusão intravenosa. Quimicamente, o levofloxacino hemi-hidratado é o isômero levógiro (isômero-L) do racemato ofloxacina, um agente antibacteriano quinolônico. A atividade antibacteriana da ofloxacina deve-se basicamente ao isômero-L. O mecanismo de ação do levofloxacino hemi-hidratado e de outros antibacterianos quinolônicos envolve a inibição da DNA-girase (topoisomerase bacteriana II), uma enzima necessária à replicação, transcrição, restauração e recombinação do DNA. Nesse sentido, o isômero-L produz mais ligações de hidrogênio e, portanto, complexos mais estáveis com a DNA-girase do que o isômero-D. Microbiologicamente, isso se traduz numa atividade antibacteriana 25 a 40 vezes maior para o isômero-L, o levofloxacino hemi-hidratado, do que para o isômero-D. Os derivados quinolônicos inibem rápida e especificamente a síntese do DNA bacteriano.
MicrobiologiaO levofloxacino hemi-hidratado apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-positivas e gram-negativas.
A atividade bactericida do levofloxacino hemi-hidratado é rápida e frequentemente ocorre em níveis próximos da Concentração Inibitória Mínima (CIM).
O levofloxacino hemi-hidratado exibe atividade in vitro contra a maioria das cepas dos microrganismos citados a seguir:
Citrobacter freudii
Eikenella corrodens
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae ampi-S/R
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis b+/ b-
Morganella morganii
Pasteurella multocida
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Microrganismos com suscetibilidade intermediária Aeróbios Gram-positivos :Staphylococcus haemolyticus methi – R
Aeróbios Gram-negativos :
Burkholderia cepacia
Anaeróbios : Bacteroides ovatus
Bacteroides thetaiotamicron
Bacteroides vulgatus e Clostridium difficile.
Microrganismos resistentes Aeróbios Gram-positivos :Staphylococcus aureus methi – R
A eficácia clínica foi comprovada através de estudos clínicos.
Aeróbios Gram-positivosEnterococcus faecalis
Staphylococcus aureus methi-S
Staphylococcus haemolyticus methi-S
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus, grupo C e G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae peni-l/S/R
Streptococcus pyogenes
AnaeróbiosBacteroides fragilis
Clostridium perfingens
Peptostreptococcus
Mycoplasma pneumoniae
* A eficácia clínica foi comprovada através de estudos clínicos.
O levofloxacino hemi-hidratado é ativo contra as cepas produtoras de beta -lactamase dos microorganismos listados anteriormente. O levofloxacino hemi-hidratado não é ativo contra o Treponema pallidum.
Resistência ao levofloxacino hemi-hidratado devido à mutação espontânea in vitro é um fenômeno muito raro. Embora tenha sido observada resistência cruzada entre levofloxacino hemi-hidratado e outras fluorquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras quinolonas, como o ofloxacino, podem ser sensíveis ao levofloxacino hemi-hidratado. Na falta de um teste de sensibilidade ao levofloxacino hemi-hidratado, a sensibilidade do microrganismo ao ofloxacino pode ser utilizada para predizer a sensibilidade ao levofloxacino hemi-hidratado. Contudo, embora microrganismos sensíveis ao ofloxacino possam ser considerados sensíveis ao levofloxacino hemi-hidratado, o contrário nem sempre é verdadeiro.
Propriedades farmacocinéticasO levofloxacino hemi-hidratado é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral. O pico de concentração plasmática é obtido uma a duas horas após a ingestão. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 500 mg de levofloxacino hemi-hidratado é de aproximadamente 99%. A ingestão de alimentos não altera de maneira clinicamente significativa a absorção do levofloxacino hemi-hidratado.
A atividade do levofloxacino hemi-hidratado depende de sua concentração, e o preditor mais utilizado para medir sua eficácia clinica e microbiológica é a relação entre a área sob a curva de tempo da concentração plasmática (ASC) dividida pela concentração inibitória mínina (MIC). Uma razão ASC/MIC maior que 30 é utilizada em alguns estudos para prever a atividade in vivo , particularmente contra o pneumococo, mas uma razão mais elevada (>100) parece indicar um efeito bactericida, reduzindo o potencial de ocorrer mutação bacteriana. Em análises farmacodinâmicas simuladas com levofloxacino hemi-hidratado 750 mg, a probabilidade de uma relação ASC/MIC > 30 ser obtida no plasma foi > 97% (1) após a administração oral, o levofloxacino hemi-hidratado é rapidamente absorvido e concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas.
As concentrações plasmáticas do levofloxacino hemi-hidratado após a administração intravenosa são semelhantes e comparáveis, em extensão (ASC), às obtidas após a administração oral, quando se utilizam doses equivalentes (mg/mg). Portanto, a via oral e a via intravenosa podem ser consideradas intercambiáveis. A farmacocinética do levofloxacino hemi-hidratado é linear e previsível após a administração de doses únicas e doses múltiplas de 50 a 600 mg. As concentrações plasmáticas aumentam proporcionalmente com o aumento das doses orais, numa faixa de 250 a 1.000 mg. O estado de equilíbrio é atingido em período de 3 dias.
O volume médio de distribuição do levofloxacino hemi-hidratado varia, em geral, de 89 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg, indicando ampla distribuição pelos tecidos.
As concentrações máximas do levofloxacino hemi-hidratado na mucosa brônquica e fluído epitelial após a administração de 500 mg foram de 8,3 mcg/g e 10,8 mcg/mL, respectivamente. Estas concentrações foram alcançadas em aproximadamente uma hora após a administração. A concentração nos tecidos pulmonares após a administração de 500 mg por via oral foi de aproximadamente 11,3 mcg/g e foi alcançada 4 a 6 horas após a administração. As concentrações nos pulmões constantemente excederam às do plasma. Nos fluídos vesicais as concentrações máximas de levofloxacino hemi-hidratado foram de 4,0 e 6,7 mcg/mL, 2 – 4 horas após a administração, após 3 dias com doses de 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, respectivamente.
O levofloxacino hemi-hidratado possui baixa penetração no fluído cérebro-espinhal.
A penetração do levofloxacino hemi-hidratado na bile é rápida e completa. O levofloxacino hemi-hidratado também penetra rapidamente no tecido ósseo, tanto na cabeça do fêmur quanto na sua parte distal. Os picos de concentração tissular variam de 2,4 a 15 mcg/g e são obtidos cerca de 2 a 3 horas após a administração oral. A ligação do levofloxacino hemi-hidratado às proteínas séricas, é de aproximadamente 30 a 40%.
O levofloxacino hemi-hidratado é esterioquimicamente estável no plasma e na urina e não se converte metabolicamente no seu enantiômero, a D-ofloxacina. A biotransformação do levofloxacino hemi-hidratado é limitada, uma vez que a droga é basicamente excretada inalterada na urina. Após a administração oral, aproximadamente 87% da dose administrada é recuperada inalterada, na urina, num período de 48 horas, enquanto que menos de 4% da dose é recuperada nas fezes, num período de 72 horas. As concentrações urinárias médias, 8 –12 horas após a administração de uma dose oral única de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de levofloxacino hemi-
hidratado foram 44 mg/L, 91 mg/L e 200 mg/L, respectivamente. Menos de 5% da dose administrada é recuperada na urina como desmetil e N-óxido metabólitos, os únicos metabólitos identificados no homem. Estes metabólitos não apresentam atividade farmacológica relevante.
A meia-vida de eliminação plasmática terminal média do levofloxacino hemi-hidratado varia de 6 a 8 horas, após a administração de doses únicas ou de doses múltiplas.
A farmacocinética do levofloxacino hemi-hidratado fica alterada em pacientes com insuficiência renal, portanto é necessário o ajuste da dose (ver item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Não há diferenças significativas na cinética do levofloxacino hemi-hidratado entre jovens e idosos, a não ser as diferenças associadas ao clearance de creatinina.
A análise separada de indivíduos do sexo feminino e masculino demonstrou diferenças variando de pequenas à não significativas da farmacocinética do levofloxacino hemi-hidratado com relação ao sexo. O significado clínico destas diferenças ainda não está claro.
4. contraindicações
Alevo não deve ser utilizado em:
– pacientes com hipersensibilidade ao levofloxacino hemi-hidratado, a outras quinolonas ou a quaisquer outros componentes da fórmula do produto;
– pacientes com epilepsia;
– pacientes com história de problemas no tendão relacionadas à administração de fluorquinolona;
– crianças ou adolescentes;
– durante a gravidez e
– mulheres lactantes.
O uso em crianças e adolescentes, durante a gravidez e em mulheres lactantes está contraindicado porque, a julgar pelos experimentos em animais, o risco de danos causados na cartilagem de organismos em crescimento, não pode ser excluído completamente.
Este medicamento é contraindicado na faixa etária pediátrica.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Categoria de risco na gravidez: categoria C.
5. advertências e precauções
Pacientes predispostos à convulsãoComo com qualquer outra quinolona, o levofloxacino hemi-hidratado deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes predispostos à convulsão.
Estes pacientes podem estar com lesão pré-existente do sistema nervoso central, ou em tratamento concomitante com fenbufeno e anti-inflamatórios não-esteroidais similares ou com fármacos que diminuem o limiar da convulsão cerebral, como a teofilina (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Colite pseudomembranosaA ocorrência de diarreia, particularmente grave, persistente e/ou com sangue, durante ou após o tratamento com levofloxacino hemi-hidratado pode ser indicativa de colite pseudomembranosa devido a Clostridium dificile. Na suspeita de colite pseudomembranosa, a administração de Alevo deve ser interrompida imediatamente.
O tratamento com antibiótico específico apropriado deve ser iniciado imediatamente (por exemplo: vancomicina oral, teicoplanina oral ou metronidazol). Produtos que inibem o peristaltismo são contraindicados nesta situação.
TendiniteA tendinite, raramente observada com quinolonas, pode ocasionalmente levar a ruptura envolvendo particularmente o tendão de Aquiles. Este efeito indesejado pode ocorrer nas 48 horas do início do tratamento e pode ser bilateral. Os pacientes idosos estão mais predispostos à tendinite. O risco de ruptura de tendão pode ficar aumentado na
administração concomitante de corticosteroides. Na suspeita de tendinite, o tratamento com Alevo deve ser interrompido imediatamente e trocado para antibiótico de classe diferente das fluoroquinolonas, a fim de que o tratamento do paciente seja finalizado.
O tratamento apropriado (por exemplo: imobilização) deve ser iniciado no tendão afetado.
Gravidez
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Categoria de risco na gravidez: categoria C.
Estudos de reprodução em animais não levantaram qualquer preocupação específica. Entretanto, esta contraindicação é baseada na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos em estudos experimentais utilizando fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino hemi-hidratado, nas cartilagens de organismos em crescimento.
LactaçãoAlevo não deve ser utilizado por mulheres lactantes. Na ausência de dados humanos e devido ao risco de danos demonstrado em estudos experimentais, causados por fluorquinolonas, incluindo o levofloxacino hemi-hidratado, nas cartilagens de organismos em crescimento, esta atitude restritiva é justificada. (Ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA – “Dados de segurança pré-clínica” e item. 4. CONTRAINDICAÇÕES).
Precauções IdososNão há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham alterações na função renal. (Ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – “Prolongamento do Intervalo QT”).
Crianças e adolescentesO uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos está contraindicado devido ao risco de danos causados na cartilagem de organismos em crescimento, o que não pode ser excluído completamente, considerando os experimentos em animais.
Restrições a grupos de risco Pacientes com insuficiência do fígadoNão é necessário ajuste de dose, uma vez que levofloxacino hemi-hidratado não é extensivamente metabolizado pelo fígado, sendo sua principal via excreção a renal.
Pacientes com insuficiência renalA dose de levofloxacino hemi-hidratado deve ser ajustada nos pacientes com insuficiência renal, uma vez que o levofloxacino hemi-hidratado é excretado principalmente pelos rins.
Prevenção da fotossensibilizaçãoEmbora a fotossensibilização seja muito rara com levofloxacino hemi-hidratado, é recomendado que os pacientes não se exponham desnecessariamente à excessiva luz solar direta ou aos raios U.V. artificiais (por exemplo: luz ultravioleta, solarium) a fim de prevenir a fotossensibilização.
SuperinfecçãoComo outros antibióticos, o uso de Alevo , especialmente se prolongado, pode resultar em um crescimento excessivo de organismos não suscetíveis. Avaliações repetidas das condições dos pacientes são essenciais. Devem ser tomadas medidas apropriadas, caso ocorra superinfecção durante o tratamento.
Prolongamento do Intervalo QT
Foram relatados casos muito raros de prolongamento do intervalo QT em pacientes utilizando fluorquinolonas, incluindo levofloxacino hemi-hidratado. Deve-se ter precaução quando do uso de fluorquinolonas, incluindo levofloxacino hemi-hidratado, em pacientes com fatores de risco conhecidos para o prolongamento do intervalo QT, tais como:
Idosos Distúrbio eletrolítico (hipocalemia, hipomagnesemia). Síndrome QT longo congênito Doença cardíaca (por exemplo: insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, bradicardia). Uso concomitante de medicamentos que são conhecidos por prolongar o Intervalo QT (por exemplo: antiarrítica classes IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos). (Ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES “Pacientes Idosos”; item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS; item 9. REAÇÕES ADVERSAS e item 10. SUPERDOSE).Pacientes com deficiência na enzima glicose-6-fosfato desidrogenasePacientes com defeito latente ou atual na atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase podem estar predispostos a reações hemolíticas quando tratados com agentes antibacterianos quinolônicos, e isto tem que ser levado em consideração quando da utilização do levofloxacino hemi-hidratado.
HipoglicemiaComo com todas as quinolonas, foi relatada hipoglicemia, geralmente em pacientes diabéticos recebendo tratamento concomitante com agentes hipoglicemiantes orais (p.ex. glibenclamida) ou com insulina. Nesses pacientes diabéticos é recomendada monitorização cuidadosa da glicose sanguínea. As fluoroquinolonas tem o potencial de interferir na homeostase da glicose, acarretando hiper ou hipoglicemia. Estudos mostram que esse risco é maior com o gatifloxacino e com o levofloxacino, em especial hipoglicemia em pacientes idosos diabéticos recebendo tratamento com agentes hipoglicemiantes orais ou com insulina. Nesse grupo de pacientes, é recomendada monitorização cuidadosa da glicose sanguínea pelo potencial risco de coma. Além disso, o paciente deve ser informado quanto aos sintomas da hipoglicemia (sudorese, fraqueza, palidez, confusão mental, entre outros) e quanto à possibilidade destes sintomas aparecerem com apenas uma dose.
Neuropatia periféricaFoi relatada neuropatia periférica sensorial ou sensorimotora, a qual pode ser de início rápido, em pacientes recebendo fluorquinolonas, incluindo levofloxacino hemi-hidratado.
Caso o paciente apresente sintomas de neuropatia, levofloxacino hemi-hidratado deve ser suspenso, isso minimizará o possível risco de desenvolvimento de uma condição irreversível.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinasAlgumas reações adversas (por exemplo: tontura/vertigem, sonolência, distúrbios visuais) podem prejudicar a habilidade dos pacientes em se concentrar e reagir; portanto, podem constituir um risco em situações onde essas habilidades são de extrema importância (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).
Abuso e dependênciaProvavelmente, não há risco de ocorrência de abuso ou dependência com o uso de levofloxacino hemi-hidratado.
Risco de uso por via de administração não recomendadaNão há estudos dos efeitos de levofloxacino hemi-hidratado administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.
Estudos epidemiológicos relatam um aumento do risco de aneurisma e dissecção da aorta após a ingestão de fluoroquinolonas, particularmente na população idosa. Portanto, as fluoroquinolonas devem ser usadas apenas após avaliação cuidadosa do benefício-risco e após consideração de outras opções terapêuticas em pacientes com história familiar positiva de aneurisma, ou em pacientes diagnosticados com aneurisma aórtico pré-existente e /ou dissecção aórtica, ou na presença de outros fatores de risco ou condições predisponentes para aneurisma e dissecção da aorta (por exemplo, síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos vascular, arterite de Takayasu, arterite de células
gigantes, doença de Behcet, hipertensão, aterosclerose conhecida). Em caso de dor súbita abdominal, no peito ou nas costas, os pacientes devem ser aconselhados a consultar imediatamente um médico. (23, 24)
Este medicamento contém lactose.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
6. interações medicamentosas alimentos
Não existe interação clinicamente significativa de Alevo com alimentos. Alevo pode, portanto, ser administrado concomitante a alimentos (ver item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – “Propriedades farmacocinéticas”).
Sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio ou alumínioÉ recomendado que preparações contendo cátions bivalentes ou trivalentes como sais de ferro ou antiácidos contendo magnésio ou alumínio não sejam administradas duas horas antes ou depois da administração de Alevo. Não foi observada interação com carbonato de cálcio.
SucralfatoA biodisponibilidade de Alevo é significativamente reduzida na administração concomitante com sucralfato. Caso o paciente esteja recebendo sucralfato e Alevo , é recomendável administrar o sucralfato 2 horas após a administração de Alevo.
Teofilina, fenbufeno ou anti-inflamatórios não-esteroidais similaresNos estudos clínicos, não houve interação farmacocinética com levofloxacino e teofilina. Entretanto, pode ocorrer uma redução pronunciada no limiar da convulsão cerebral na administração concomitante de quinolonas e teofilina, fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais ou outros agentes que diminuem o limiar da convulsão. As concentrações de levofloxacino hemi-hidratado foram cerca de 13% mais altas na presença de fenbufeno do que quando administrados separadamente.
Probenecida e cimetidinaDeve-se ter cautela na administração concomitante de levofloxacino hemi-hidratado com drogas que afetam a secreção tubular renal, como probenecida e cimetidina, especialmente em pacientes com insuficiência renal. A probenecida e cimetidina causaram um efeito estatisticamente significativo na eliminação do levofloxacino hemi-hidratado. O clearance renal do levofloxacino hemi-hidratado foi reduzido pela cimetidina (24%) e probenecida (34%). Isto ocorre porque ambas as drogas são capazes de bloquear a secreção tubular renal de levofloxacino hemi-hidratado. Entretanto, nas doses testadas no estudo, as diferenças cinéticas estatisticamente significativas não têm relevância clínica.
CiclosporinaA meia-vida da ciclosporina é aumentada em 33% quando administrada concomitantemente a levofloxacino hemi-hidratado. Não é requerido o ajuste de dose da ciclosporina, uma vez que este aumento não é clinicamente relevante.
Antagonistas da vitamina KTem-se relatado em pacientes tratados concomitantemente com levofloxacino hemi-hidratado e antagonistas da vitamina K (ex.: varfarina), alteração nos testes de coagulação (tempo de protrombina corrigido) e/ou sangramento, os quais podem ser graves.
Portanto, os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados com antagonistas da vitamina K.
Medicamentos conhecidos por prolongar o Intervalo QT
O levofloxacino hemi-hidratado, como outras fluorquinolonas, devem ser utilizados com precaução em pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o Intervalo QT (por exemplo: antiarrítmica classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos). (Ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – “Prolongamento do Intervalo QT”).
OutrosForam conduzidos estudos clínicos farmacológicos para investigar possíveis interações farmacocinéticas entre levofloxacino hemi-hidratado e algumas drogas comumente prescritas. A farmacocinética do levofloxacino hemi-hidratado não foi afetada em qualquer proporção clinicamente significante quando esta foi administrada concomitantemente às seguintes drogas: carbonato de cálcio, digoxina, glibenclamida, ranitidina e varfarina.
Testes laboratoriaisO levofloxacino hemi-hidratado pode inibir o crescimento do microrganismo Mycobacterium tuberculosis e, portanto, pode fornecer resultados falso-negativos nos diagnósticos bacteriológicos da tuberculose.
Em pacientes tratados com levofloxacino hemi-hidratado, a determinação de opioides na urina pode apresentar resultados falso-positivos. Pode ser necessário confirmar exames de opioides através de métodos mais específicos.
7. cuidados de armazenamento do medicamento
Alevo deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C). Proteger da umidade.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.O produto apresenta-se como comprimido revestido, oblongo, biconvexo, rosa e sem vinco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. posologia e modo de usar
Adultos:
A posologia recomendada é de 1 comprimido uma vez ao dia de acordo com a indicação médica:
1) Sinusite aguda bacteriana (SAB): 1 comprimido uma vez ao dia por 5 dias;
2) Pneumonia adquirida na comunidade (PAC): 1 comprimido uma vez ao dia por 5 dias;
3) Infecções do trato urinário (ITU) complicadas: 1 comprimido uma vez ao dia por 5 dias;
4) Pielonefrite aguda (PA): 1 comprimido uma vez ao dia por 5 dias.
Nos pacientes com função renal comprometida (clearance de creatinina <50mL/min), o ajuste da posologia é necessária para evitar o acúmulo de levofloxacino hemi-hidratado devido à diminuição da depuração.
Depuração da creatinina entre 20 e 49 mL/min: a dose é de 1 comprimido de 750mg a cada 48 horas. Depuração da creatinina entre 10 e 19 mL/min: a dose inicial é de 1 comprimido de 750mg e depois de 1 comprimido de 500mg a cada 48 horas. Hemodiálise ou diálise peritoneal crônica: a dose inicial é de 1 comprimido de 750mg e depois continuar com 1 comprimido de 500mg a cada 48 horas. Pacientes com infecção pelo HIV e doença renal crônica ou doença renal em estágio terminal: Clearance de Creatinina <50mL/min devem receber uma dose de 500mg, seguida de 250mg a cada 48 horas. Pacientes com Clearance de Creatinina entre 50 e 80 mL/min devem receber uma dose inicial de 500mg, seguidas de 250mg a cada 24 horas; Pacientes com Clearance de creatinina < 30mL/min devem receber 750 a 1000 mg 3X/semana.Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
9. reações adversas
As informações fornecidas abaixo estão baseadas nos dados de estudos clínicos, em 5244 pacientes tratados com levofloxacino hemi-hidratado e em extensa experiência pós-comercialização internacional desta molécula nesta concentração. De acordo com as recomendações da CIOMS, têm-se utilizado os seguintes índices de frequência:
Muito Comum: Acima de 10%
Comum: de 1% a 10%
Incomum: de 0,1% a 1%
Raro: de 0,01% a 0,1%
Muito raro: menos que 0,01%
Casos isolados
– Reações anafiláticas/anafilactoides, reações cutâneas
Comum: rash , prurido.
Incomum: erupção cutânea, flebite, reação de hipersensibilidade.
Raro: urticária, broncospasmo/dispneia, necrólise epidermal tóxica (Síndrome de Lyell).
Muito raro: angioedema, hipotensão, fotossensibilização.
Casos Isolados: erupções bolhosas graves como Síndrome de Stevens Johnson, eritema multiforme exsudativo, fototoxicidade, choque anafilático / anafilactóide
Algumas vezes, as reações anafiláticas/anafilactoides e muco-cutâneas podem ocorrer mesmo após a primeira dose.
– Gastrintestinal, metabolismo
Comum: náusea, vômito, diarreia, indigestão, constipação, dor abdominal.
Incomum: anorexia, dispepsia, hiperglicemia, hipoglicemia, hipercalemia, pancreatite, estomatite, diarreia com sangue, que em casos muito raros pode ser indicativa de enterocolite, incluindo colite pseudomembranosa.
– Neurológica/Psiquiátrica
Comum: tontura / vertigem, cefaleia, insônia.
Incomum: sonolência, desordens do sono, pesadelos, confusão, convulsões, tremor, ansiedade, depressão.
Raro: reações psicóticas (por exemplo: alucinações), parestesia, agitação.
Muito raro: neuropatia periférica sensorial ou sensório-motora, distúrbios visuais (diplopia) e auditivos, distúrbios no paladar e olfato.
Casos isolados: desordens psicóticas com comportamentos de autorrisco, incluindo atos ou idealizações suicidas, encefalopatia, neuropatia periférica, pseudotumor cerebral, hipertensão intracraniana, delirium , paranoia.
– Cardiovascular
Comum: dor torácica, edema.
Incomum: arritmia ventricular, taquicardia ventricular, parada cardíaca.
Raro: taquicardia, hipotensão, vasculite.
Muito raro: choque (anafilático/anafilactoide).
Casos isolados: Torsaide de pointes , prolongamento do intervalo QT. (Ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – “Advertências – Prolongamento do Intervalo QT”).
– Músculoesquelética
Incomum: alterações na marcha, artralgia, artrite, artropatia, mialgia, tendinite.
Muito raro: fraqueza muscular.
Casos isolados: rabdomiólise, lesões musculares, exacerbação de miastenia gravis, ruptura do tendão (por exemplo: tendão de Aquiles).
– Problemas hepáticos e renais
Incomum: aumento de enzimas hepáticas, aumentos da bilirrubina e creatinina sérica, alteração da função hepática, insuficiência renal aguda.
Raro: necrose hepática, hepatite, icterícia.
Muito raro: reações hepáticas
Casos isolados: nefrite intersticial, insuficiência hepática com casos fatais.
– Distúrbios Hematológicos
Incomum: anemia, leucopenia, distúrbios granolucitopênicos, trombocitopenia.
Raro: neutropenia, leucopenia, pancitopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica, agranulocitose, púrpura trombocitopênica.
Casos isolados: eosinofilia, aumento do tempo de protrombina.
– Outros
Comum: candidíase urogenital, vaginite, dispneia.
Incomum: astenia, supercrescimento de fungos e proliferação de outros microrganismos resistentes.
Raro: febre, pirexia, doença do soro.
Muito raro: pneumonite alérgica.
Casos isolados: alveolite extrínseca alérgica.
– Outros efeitos indesejáveis possivelmente relacionados à classe das fluorquinolonas
Muito raro: sintomas extrapiramidais e outras alterações na coordenação muscular, vasculite de hipersensibilidade e crises de porfiria em pacientes com porfiria.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. superdose
10. superdoseDe acordo com estudos de toxicidade em animais, os sinais mais importantes após a ocorrência de superdose oral aguda com levofloxacino hemi-hidratado são: sintomas no Sistema Nervoso Central como confusão, vertigens, alterações de consciência e convulsões. Podem ocorrer reações gastrintestinais como náuseas e erosões da mucosa. Em estudos de farmacologia clínica realizados com superdoses foram observados aumento do intervalo QT.
TratamentoEm caso de superdose, o paciente deve ser observado cuidadosamente (incluindo monitorização do ECG) e tratamento sintomático deve ser implementado.
Se ocorrer superdose aguda, deve-se considerar também a lavagem gástrica e podem-se utilizar antiácidos para a proteção da mucosa gástrica.
A hemodiálise, incluindo diálise peritoneal e CAPD (diálise peritoneal ambulatorial contínua) não são efetivas em remover o levofloxacino hemi-hidratado do corpo. Não existe antídoto específico.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASReferências dos resultados de eficácia
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DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA.
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CRF-SP n° 37.843
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Fabricado por : Eurofarma Laboratórios S.A.Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6 – Itapevi – SP.
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