ACETATO DE CIPROTERONA+ETINILESTRADIOL BRAINFARMA INDÚSTRIA QUÍMICA E FARMACÊUTICA S.A - bula do profissional da saúde

ACETATO DE CIPROTERONA + ETINILESTRADIOL

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Comprimido Revestido 2mg + 0,035mg

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química

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

acetato de ciproterona + etinilestradiol

Medicamento Genérico, Lei n ° 9.787, de 1999.

Comprimido revestido.

Embalagem contendo 21 comprimidos revestidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém: acetato de ciproterona..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........... 2mg

etinilestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.. 0,035mg

excipientes q.s.p........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......... 1comprimido revestido

(amido, povidona, laurilsulfato de sódio, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, ácido esteárico, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Para o tratamento de distúrbios andrógeno-dependentes na mulher, tais como a acne, principalmente nas formas pronunciadas e naquelas acompanhadas de seborreia, inflamações ou formações de nódulos (acne papulopustulosa, acne nodulocística); casos leves de hirsutismo; Síndrome de Ovários Policísticos (SOP).

Para o tratamento da acne, acetato de ciproterona + etinilestradiol deve ser usado quando terapia dermatológica ou tratamentos com antibióticos sistêmicos não forem considerados adequados.

Embora o medicamento acetato de ciproterona + etinilestradiol também funcione como um contraceptivo oral, ele não deve ser utilizado exclusivamente em mulheres para contracepção, mas sim reservado apenas para mulheres que necessitam de tratamento para as condições andrógeno-dependentes descritas.

Recomenda-se ainda, que o tratamento seja retirado de 3 a 4 ciclos após a condição indicada ter sido resolvida e que o acetato de ciproterona + etinilestradiol não seja continuado unicamente para fornecer contracepção oral.

2. resultados de eficácia

Dados de eficácia de 3 estudos pivotais com (2mg de acetato de ciproterona + 0,035mg de etinilestradiol) incluíram resultados de 1.462 mulheres com sintomas de androgenização (como acne, seborreia e hirsutismo) durante um período de 23.549 ciclos de tratamento. Casos de acne facial apresentaram uma taxa de melhora/cura de 38% ou mais com acetato de ciproterona + etinilestradiol após 3 meses de tratamento. Ocorreu uma melhora continua durante o período de tratamento, resultando em melhoria ou normalização dos sinais e sintomas, na maioria das pacientes após 9 meses. A avaliação após 12 ciclos de terapia demonstrou uma taxa de melhora/cura de 91% de melhora/cura com uma taxa de cura completa de 68%. Durante o ciclo 36, todos os casos de acne facial foram completamente curados.

Um perfil de eficácia similar foi observado nos casos de acne localizada na área das costas e do tórax. Novamente, 35% a 55% dos pacientes apresentaram melhora ou cura dos sinais e sintomas após 3 meses de tratamento com acetato de ciproterona + etinilestradiol. A melhoria das condições foi notada mesmo antes do término do tratamento, quando 83% a 100% dos pacientes apresentaram melhora/cura após 9 a 12 meses de terapia.

Os sintomas associados à androgenização (seborreia e hirsutismo) também apresentaram melhora ao longo dos 3 estudos clínicos. No ciclo 9, a melhora na oleosidade da pele foi notada em 61% a 87% das mulheres que usaram acetato de ciproterona + etinilestradiol. Uma melhora significativa no hirsutismo ocorreu mais lentamente, entretanto a tendência de melhoria foi observada consistentemente durante o período de tratamento, sem sinais de estabilização. Após 36 ciclos de tratamento com acetato de ciproterona + etinilestradiol, o hirsutismo na face, tórax e abdômen regrediram em 60%, 95% e 82% dos pacientes, respectivamente.

Uma dose diária de 1mg de acetato de ciproterona foi considerada a dose para a inibição da ovulação. A supressão ovariana com 2mg de acetato de ciproterona combinado com 0,035mg de etinilestradiol foi demostrada em dois estudos clínicos. Um grande estudo internacional de fase 3 com uso estendido de acetato de ciproterona + etinilestradiol até 36 meses em 1.165 pacientes com sinais clínicos de hiperandrogenização (resultando em 21.196 ciclos) revelou um índice de Pearl de 0,1. O índice de Pearl de um grande estudo clínico observacional foi de 0,37 com limite de confiança superior 95% de 0,65.

3. características farmacológicas

O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina sérica. Cerca de 3,5 a 4,0% das concentrações séricas totais do acetato de ciproterona apresentam-se sob a forma livre. O aumento nos níveis de SHBG (globulinas de ligação aos hormônios sexuais) induzido pelo etinilestradiol não afeta à ligação do acetato de ciproterona à proteína sérica. O volume aparente de distribuição do acetato de ciproterona é de cerca de 986 ± 437L.

O acetato de ciproterona é quase que completamente metabolizado. O metabólito principal no plasma foi identificado como 15-beta-OH-CPA, o qual é formado via enzima CYP3A4 do citocromo P450. A taxa de depuração a partir do soro é de cerca de 3,6mL/min/kg.

Os níveis séricos do acetato de ciproterona diminuem em duas fases, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 0,8 horas e 2,3–3,3 dias. O acetato de ciproterona é parcialmente excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de 1:2. A meia-vida de excreção dos metabólitos é de cerca de 1,8 dias.

A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de SHBG.

Após ingestão diária, os níveis séricos do acetato de ciproterona aumentam cerca de 2,5 vezes, atingindo as condições do estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de tratamento.

O etinilestradiol, administrado por via oral, é rápido e completamente absorvido. Níveis séricos máximos de cerca de 71pg/mL são alcançados em 1,6 horas. Durante a absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%.

O etinilestradiol liga-se alta e inespecíficamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6L/kg.

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. É metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, mas com formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7mL/min/kg.

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).

Dados pré-clínicos não demonstram risco específico para humanos, baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida.

Investigações sobre a embriotoxicidade, utilizando a associação das duas substâncias ativas, não mostraram sinais indicativos de efeitos teratogênicos, seguindo o tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos genitais externos. A administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação sexual, que é dependente de hormônios, promoveu sinais de feminilização em fetos masculinos. A observação do recém-nascido do sexo masculino, exposto ao acetato de ciproterona no útero, não mostrou quaisquer sinais de feminilização. Entretanto, a gravidez é uma contraindicação ao uso de acetato de ciproterona + etinilestradiol.

Reconhecidos testes de primeira linha para genotoxicidade apresentaram resultados negativos, quando conduzidos com acetato de ciproterona. No entanto, testes posteriores mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um aumento da atividade reparadora do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos recém-isolados; o nível de aducto-DNA em células hepáticas de cães foi extremamente baixo.

Esta formação de aducto-DNA ocorreu em exposições sistêmicas que poderiam ser esperadas de ocorrer em regimes de dose recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in vivo, do tratamento com acetato de ciproterona, foram o aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, nas quais as enzimas celulares foram alteradas em ratas e um aumento da frequência de mutação em ratas transgênicas, portadoras de um gene bacteriano como alvo para mutações.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos até o momento não apoiariam uma incidência aumentada de tumores hepáticos no homem. Investigações sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores não revelaram qualquer sinal indicativo de potencial tumorigênico específico.

Entretanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônio.

Em geral, os achados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de acetato de ciproterona + etinilestradiol em humanos, se utilizado de acordo com as instruções para a indicação e na dose recomendada.

4. contraindicações

Medicamentos contendo combinações de estrogênio/pro­gestógeno não devem ser utilizados na presença de qualquer uma das seguintes condições listadas abaixo:

– presença ou histórico de processos trombóticos/trom­boembólicos arteriais ou venosos, (ex.: Trombose Venosa Profunda, Embolia Pulmonar, infarto do miocárdio) ou de Acidente Vascular Cerebral;

– presença ou histórico de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (ex.: ataque isquêmico transitório, angina pectoris);

– um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e precauções”);

– histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- Diabetes mellitus com comprometimento vascular;

– hepatopatia grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

– uso de medicamentos antivirais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações destes medicamentos (veja item “Interações medicamentosas”).

– presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

– diagnóstico ou suspeita de neoplasias malignas influenciadas por esteroides sexuais (ex.: dos órgãos genitais ou das mamas);

– sangramento vaginal não diagnosticado;

– uso concomitante com contraceptivo hormonal;

– suspeita ou diagnóstico de gravidez;

– lactação;

– hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes.

– Meningioma ou histórico de meningioma.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de medicamentos contendo combinações de estrogênio/pro­gestógeno, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

5. advertências e precauções

O acetato de ciproterona + etinilestradiol é composto pelo progestógeno acetato de ciproterona e pelo estrogênio etinilestradiol e é administrado por 21 dias do ciclo mensal. Sua composição é similar à de um Contraceptivo Oral Combinado (COC).

A experiência clínica e epidemiológica estrogênio/pro­gestógeno, como no caso de acetato de ciproterona + etinilestradiol, baseia-se, predominantemente, nos Contraceptivos Orais Combinados (COCs). Portanto, as advertências abaixo relacionadas ao uso de COC também se aplicam a acetato de ciproterona + etinilestradiol.

com

medicamentos contendo combinações de

6. interações medicamentosas

Podem ocorrer interações com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento

da depuração dos hormônios sexuais e causar sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. Geralmente, a indução enzimática máxima é observada dentro de poucas semanas. Após a interrupção da administração do medicamento a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente durante o período de administração concomitante da substância, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se o período de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela de acetato de ciproterona + etinilestradiol, a cartela seguinte deverá ser iniciada imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

> Substâncias que aumentam a depuração de acetato de ciproterona + etinilestradiol (eficácia de acetato de ciproterona + etinilestradiol diminuída por indução enzimática), por exemplo:

fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente, também com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

> Substâncias com efeitos variáveis na depuração de acetato de ciproterona + etinilestradiol, por exemplo:

Quando coadministrados com acetato de ciproterona + etinilestradiol, muitos inibidores de protease do HIV/HCV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Estas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

> Substâncias que reduzem a depuração de acetato de ciproterona + etinilestradiol (inibidores enzimáticos):

Inibidores fortes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (ex.: itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (ex.: claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (“grapefruit”) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio ou de progestógeno, ou de ambos. Doses de 60 a 120mg/dia de etoricoxibe demostraram aumentar as concentrações plasmáticas de etinilestradiol em 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando tomados concomitantemente com contraceptivos hormonais combinados contendo 0,035mg de etinilestradiol.

> Efeitos de medicamentos contendo combinações estrogênio/pro­gestógeno em outros medicamentos:

Medicamentos contendo combinações estrogênio/pro­gestógeno, como a contida em acetato de ciproterona + etinilestradiol, podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos.

Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (ex.: ciclosporina) ou diminuir (ex.: lamotrigina).

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 assim como um inibidor baseado no mecanismo da CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2. Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento, das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (ex.: midazolam) enquanto as concentrações plasmáticas de substratos do CYP1A2 podem aumentar discretamente (ex.: teofilina) ou moderadamente (ex.: melatonina e tizanidina).

> Interações farmacodinâmicas

A coadministração de medicamentos contendo etinilestradiol com medicamentos contendo antivirais de ação direta, como ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações desses, tem demonstrado estar associada com aumento dos níveis de ALT em mais de 20 vezes o limite superior normal em usuárias sadias e usuárias infectadas pelo vírus da hepatite C (veja item “Contraindicações”).

> Outras formas de interação

Exames laboratoriais

Os medicamentos como acetato de ciproterona + etinilestradiol podem influenciar o resultado de alguns exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, tireoide, funções renais e adrenais, níveis plasmáticos de (transporte) proteínas, ex.: corticosteroides ligados à globulina e frações de lipídio/lipopro­teína, parâmetros do metabolismo de carboidrato e parâmetros de coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro dos parâmetros laboratoriais normais.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

7. cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O acetato de ciproterona + etinilestradiol apresenta-se como comprimido revestido, circular e de cor salmão.

Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. posologia e modo de usar

A paciente deve começar o uso de acetato de ciproterona + etinilestradiol preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo (último comprimido contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio) do contraceptivo usado anteriormente. Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante) ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno para acetato de ciproterona + etinilestradiol:

A paciente poderá iniciar o uso de acetato de ciproterona + etinilestradiol em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção, mas em todos esses casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias da ingestão de acetato de ciproterona + etinilestradiol.

Pode-se iniciar o uso de acetato de ciproterona + etinilestradiol imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido revestido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos revestidos. Os comprimidos revestidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Adicionalmente, deve-se adotar um método de barreira (ex.: preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos revestidos forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos revestidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido revestido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos revestidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se nos 7 dias precedentes o primeiro comprimido revestido esquecido, todos os comprimidos revestidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido revestido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais (ex.: uso de preservativo) por 7 dias.

9. reações adversas

As reações adversas mais frequentemente relatadas com acetato de ciproterona + etinilestradiol são náusea, dor abdominal, aumento de peso, dor de cabeça, humor deprimido, alteração de humor, dor e sensibilidade no peito. Elas ocorrem em >1% das usuárias.

A reação adversa grave é tromboembolismo.

– a frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos, o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

– tumores hepáticos (benigno e maligno)

– distúrbios tromboembólicos venosos;

– distúrbios tromboembólicos arteriais;

– Acidentes Vasculares Cerebrais;

– aumento do risco de pancreatite durante o uso de COC (mulheres com hipertriglice­ridemia);

– hipertensão;

– ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com os COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculo biliar, porfiria, Lúpus Eritematoso Sistêmico, síndrome hemolítica urêmica, Coreia de Sydenham, herpes gestacional, perda de audição relacionada a otoesclerose, câncer cervical;

– em mulheres com angioedema hereditário os estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas de angioedema;

– distúrbios da função hepática;

– alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

– Doença de Crohn, colite ulcerativa;

– cloasma.

Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia contraceptiva podem ser resultado de interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores enzimáticos) (veja item “Interações medicamentosas”).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. superdose

Não há relatos de efeitos deletérios graves decorrentes da superdose. Os sintomas que podem ocorrer nestes casos são: náuseas, vômitos e sangramento por privação, que pode ocorrer até em meninas antes da menarca, se elas ingerirem acidentalmente o medicamento. Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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